骨肉腫発症に必須なMycエンハンサー再構成機序の解明

• Project/Area Number: 21K21070
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0907:Oral science and related fields
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 伊達 悠貴 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 特任研究員 (70914240)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: p53 / Myc / TGFβ / 骨肉腫

Outline of Research at the Start

腫瘍は、ゲノム・エピゲノム異常と、微小環境における局所因子が相互作用して発症する。典型的なゲノム異常であるがん抑制遺伝子p53の破綻と環境因子が連動して発がんに至る分子機序は、不明である。
私たちは、この機序を解明するモデルとして骨肉腫を選び、その発症の分子基盤が、「p53破綻に伴う、がん遺伝子Mycの過剰誘導」であることを先行研究で示した。本研究においては、p53破綻と環境因子の連動がMyc過剰誘導をもたらす分子機序を明らかにする。
発がんを「ゲノム異常と環境因子の相互作用」によって定義できれば、多くのヒトがんの発症・悪性化過程の理解と、抗がん戦略の構築に寄与することが期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子p53の遺伝子変異とがん遺伝子Mycの過剰発現は、多くのヒトがんの発症・悪性化に関わるゲノム・エピゲノム異常の代表例である。先に私たちは、両異常を特徴とする骨肉腫の発症機序が、p53破綻に伴うRunx転写因子によるMycの過剰誘導であることを解明した。しかし、p53破綻下において腫瘍微小環境が発がんにもたらす影響は不明である。
一般的な骨肉腫モデルであるOSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）の骨肉腫において、TGFβシグナルのエフェクターであるリン酸化Smad2の核移行が腫瘍細胞内で確認された。TGFβシグナルを無効化したOS;Tgfbr2fl/+マウスでは、OSマウスに比べて延命効果が見られた。また、OSマウスの骨肉腫細胞において、Mycの発現量はTGFβに強く依存した。以上より、骨肉腫発症においてTGFβシグナルはがん遺伝子として働くことが示唆された。
骨髄間質細胞株のST2細胞は、p53削除に伴ってTGFβ依存性にMyc発現量が上昇し、造腫瘍能を獲得する。このMyc誘導を担うエンハンサーとして、ATAC/ChIP-seq解析からMyc下流340kbに位置する「m340」を同定した。m340がMycエンハンサーとして樹立する機序を調べるため、p53KO ST2細胞にTGFβを加えた状態で網羅的クロマチン相互作用解析のHi-ChIPを行った。

Research Products

• [Journal Article] Oncogenic Runx1-Myc axis in p53-deficient thymic lymphoma (2022)
  • Author(s): Date Yuki, Taniuchi Ichiro, Ito Kosei
  • Journal Title: Gene Volume: 819 Pages: 146234-146234
  • DOI: 10.1016/j.gene.2022.146234
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Runx3 is required for oncogenic Myc upregulation in p53-deficient osteosarcoma (2021)
  • Author(s): Otani Shohei, Date Yuki, Ueno Tomoya, Ito Tomoko, Kajikawa Shuhei, Omori Keisuke, Taniuchi Ichiro, Umeda Masahiro, Komori Toshihisa, Toguchida Junya, Ito Kosei
  • Journal Title: Oncogene Volume: 41 Issue: 5 Pages: 683-691
  • DOI: 10.1038/s41388-021-02120-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Myc dysregulation through a novel TGFβ-facilitated promoter switching mechanism to instigate osteosarcoma development (2022)
  • Author(s): Yuki Date, Tomoya Ueno, and Kosei Ito
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Oncogenic Runx1-Myc axis in p53-deficient thymic lymphoma (2021)
  • Author(s): Yuki Date and Kosei Ito
  • Organizer: European Association for Cancer Research Congress
  • Int'l Joint Research