| Project/Area Number |
21K21090
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0907:Oral science and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
宗村 龍祐 九州大学, 大学病院, 医員 (20907042)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | IL10+LAG3+Tfh細胞 / IL13+GATA3+Tfh細胞 / CD4+CTL / Mast cell / Eosinophil / IgG4-RD / KD / 制御性濾胞性T細胞 / IL10+LAG3+Tfh / IL13+GATA3+Tfh / single cell RNA sequence / Fibrosis / Class switch / IgG4 / IgE / IgG4関連疾患 / IL10+IL21+Tfh細胞 / TLR7 / B細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
IgG4 関連疾患 （ IgG4-RD ） はB 細胞の免疫グロブリンの産生がIgG4 へクラススイッチする特異的な全身性の疾患である。未だIgG4 産生の病態は不明であり、治療法が確立されていない。従前に我々はIgG4 産生に関与する疾患特異的な細胞群を探索する目的に、IgG4-RD 患者の罹患臓器に浸潤した全免疫細胞をシングルセルレベルで解析した結果、極めて特徴的なIgG4 産生 B 細胞および濾胞性ヘルパー T (Tfh)細胞の存在を明らかにした。そこで本研究では、IgG4 産生の分子機序を明らかにし、IgG4 産生に関与する疾患特異的な細胞群を標的とした新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgG4関連疾患（IgG4-RD）はB細胞の免疫グロブリンの産生がIgG4へクラススイッチする特異的な全身性の疾患であり、高IgG4血症と罹患臓器における著明なIgG4陽性形質細胞浸潤や線維化を伴う腫脹を特徴とする。比較対象疾患として着目した木村病（KD）は罹患臓器の繊維化と著名なIgE陽性形質細胞を特徴とする疾患である。両疾患ともにB細胞の免疫グロブリンのクラススイッチに関与する異所性胚中心の形成が罹患臓器において顕著に認められることが知られている。
病態解明のため、IgG4-RD患者の罹患臓器に浸潤した全免疫細胞をシングルセルレベルで解析した結果、疾患特異的にクローナルな増殖を認めたTfh細胞を確認した。IgGR-RDにおいてはIL10+LAG3+Tfh細胞が多く浸潤しており、疾患特異的なIgG４産生に関与している可能性が示唆された。最近の論文において、Galectin3がIgG4-RDの自己抗原の１つとの報告がされており、LAG3がGalectin3のリガンドであることから、IL10+LAG3+Tfh細胞がIgG4-RDにおける病態形成に重要であることが示唆された。一方、比較対象疾患であるKDはアレルギー疾患と考えられており、B細胞の免疫グロブリンの産生がIgEへクラススイッチすることが知られている。木村病においてはIL13+GATA3+Tfh細胞が罹患臓器に多数浸潤していた。血清IgEとの正の相関を確認することができ、IgEへのクラススイッチへの関与が示唆された。
両疾患ともに臓器線維化を特徴としており、罹患臓器における免疫細胞を確認すると、IgG4-RDはCD4+細胞障害性T細胞が多く浸潤しており、炎症性の反応が関与していると考えられた。また、KDではマスト細胞や好酸球によるアレルギー性の炎症に伴う臓器線維化が生じていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルスの影響もあり、試薬の納入遅れや外注による研究の結果の納入遅れがあった。また、新型コロナウイルスの影響による患者数の減少に伴う研究検体の採取も少なくなり、研究の進捗についてはやや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究において同定したIL10+LAG3+Tfh細胞とIgG4-RDの自己抗原の１つとされているGalectin3との関連を検索し、病態形成に関与しているか確認する。また、線維化についてもマウスやラットを用いた臓器繊維化の評価やin vitroにおける線維芽細胞との関連についても評価を行う予定である。
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