炎症性サイトカイン制御による骨破壊性疾患における抗炎症性作用機序の解明

• Project/Area Number: 21K21096
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0907:Oral science and related fields
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 相馬 智也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10624637)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 顎骨壊死 / 破骨細胞 / 骨代謝

Outline of Research at the Start

ビタミンDの生理的作用は、多岐にわたるが、われわれは、炎症性骨破壊疾患に注目した。口腔内は、細菌が常に存在する空間であり、急性・慢性疾患を問わず人間が、炎症性口腔内疾患に罹患する。骨吸収薬剤関連顎骨壊死を代表とする顎骨の骨破壊性疾患に罹患すると審美性、食事の摂取などを含めた機能性を損ない、QOLが著しく低下する。本研究により炎症性サイトカイン制御による新たな炎症性骨破壊疾患の治療法を見出す可能性が考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

薬剤関連顎骨壊死動物モデルは、これまでにも多数報告されているがその多くは投与薬剤の内容に焦点を当てた研究である。骨吸収抑制剤は全身投与にも関わらず、歯科口腔外科領域の上下顎骨や耳鼻咽喉科・頭頚部外科領域の外耳道など限られた部位にしか骨壊死が発症しないという観点から、骨吸収抑制薬の作用だけでなく口腔内常在菌による感染が発症に寄与していることが予想される。そこで本研究では、骨吸収抑制薬の投与と口腔内常在菌により骨壊死がどのように生じるのかについて、解析をすすめている。
口腔顎顔面外科領域では口腔内疾患の多くに歯周病や口腔悪性腫瘍を含め、骨吸収や骨破壊などを伴う炎症性疾患が多く認められる。ビスフォスフォネート製剤や抗RANKL抗体による骨吸収抑制薬の副作用である薬剤関連顎骨壊死も炎症を伴う骨破壊性疾患のひとつである。申請者らはこれまで、ビスフォスフォネート製剤を投与したマウスを用い、黄色ブドウ球菌接種による感染性骨壊死マウスモデルで、IL-1,TNFαなどの炎症性サイトカインが、骨壊死の発生や破骨細胞を介した骨破壊を引き起こすことを明らかにした。
本研究では、マウス顎骨で薬剤関連顎骨壊死を引き起こすモデルの作成を行い、それに加えてある種の薬剤投与により骨壊死の抑制効果についても確認することが可能となった状況であったが、さらに研究をすすめ薬剤投与によりマウス血清中の炎症性サイトカインを抑制することで全身に作用し骨壊死の抑制効果を示している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Low energy availability reduces bone mass and gonadal function in male mice (2023)
  • Author(s): Ito Eri、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Soma Tomoya、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Hideo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Sato Kazuki、Miyamoto Takeshi
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism Volume: 41 Issue: 2 Pages: 182-192
  • DOI: 10.1007/s00774-023-01413-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of the surgical approach based on impacted position and direction of mesiodens (2023)
  • Author(s): Kimura Moemi、Yasui Takazumi、Asoda Seiji、Nagamine Hiroki、Soma Tomoya、Karube Takeshi、Kodaka Rie、Muraoka Wataru、Nakagawa Taneaki、Onizawa Katsuhiro
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: 35 Issue: 1 Pages: 23-29
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.07.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteonecrosis development by tooth extraction in zoledronate treated mice is inhibited by active vitamin D analogues, anti-inflammatory agents or antibiotics (2022)
  • Author(s): Soma Tomoya、Iwasaki Ryotaro、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Morita Mayu、Asoda Seiji、Kawana Hiromasa、Nakagawa Taneaki、Miyamoto Takeshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03966-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hao1 Is Not a Pathogenic Factor for Ectopic Ossifications but Functions to Regulate the TCA Cycle In Vivo (2022)
  • Author(s): Kimura Atsushi、Hirayama Akiyoshi、Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ikeda Satsuki、Maruyama Midori、Kaneko Mari、Shigeta Mayo、Ito Eri、Soma Tomoya、Miyamoto Kana、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Oya Akihito、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Kanaji Arihiko、Miyamoto Takeshi
  • Journal Title: Metabolites Volume: 12 Issue: 1 Pages: 82-82
  • DOI: 10.3390/metabo12010082
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Remarkable response of diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible to zoledronate by single infusion without prior treatment of other bisphosphonates (2022)
  • Author(s): Yamada Manabu、Iwata Sho、Nishi Kentaro、Ochiai Shunsuke、Araki Daisuke、Soma Tomoya、Yamada Yuka、Miyashita Hidetaka、Suga Kenichiro、Asoda Seiji
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: 34 Issue: 6 Pages: 777-783
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.05.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transient alendronate administration to pregnant or lactating mothers prevents bone loss in mice without adverse effects on offspring (2021)
  • Author(s): Ito Eri、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Soma Tomoya、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Hideo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Sato Kazuki、Miyamoto Takeshi
  • Journal Title: Bone Volume: 153 Pages: 116133-116133
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • Author(s): Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 542 Pages: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 銀ナノ粒子担持炭酸カルシウムを添加した抗菌性ペースト状人工骨の作製とその特性評価 (2023)
  • Author(s): 鎌谷ゆき, 加藤史織, 宮下英高, 相馬智也, 中川種昭, 森川 暁, 相澤守
  • Organizer: 公益社団法人日本セラミックス協会2023年年会
• [Presentation] 銀イオンコーティングインプラントは嫌気性菌によるインプラント感染を予防する (2023)
  • Author(s): 相馬智也, 本間風花, 中川種昭, 宮本健史
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] Fabrications of Paste-like Artificial Bones using Calcium Carbonate Loaded with Silver Nanoparticles and Their Anti-bacterial Materials Properties (2023)
  • Author(s): Yuki KAMAYA, Shiori KATO, Hidetaka MIYASHITA, Tomoya SOMA, Taneaki NAKAGAWA, Satoru MORIKAWA, Mamoru AIZAWA
  • Organizer: International Symposium on Inorganic and Environmental Materials
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] インプラント周囲炎抵抗性抗菌デンタルインプラントの開発 (2023)
  • Author(s): 那須真奈, 森川暁, 相馬智也, 宮下英高, 相澤守, 中川種昭
  • Organizer: 第77回NPO法人日本口腔科学会学術集会
• [Presentation] 銀イオンコーティングによる抗菌性を付与したインプラント周囲炎抵抗性デンタルインプラントの開発 (2023)
  • Author(s): 那須真奈, 森川暁, 相馬智也, 宮下英高, 朱星雨, 鈴木来, 相澤守, 中川種昭
  • Organizer: 第66回秋季日本歯周病学会学術大会
• [Presentation] Zoledronate投与マウスにおける顎骨壊死はビタミンDの投与により抑制される (2022)
  • Author(s): 相馬智也, 森田麻友, 岩崎良太郎, 莇生田整治, 中川種昭, 宮本健史
  • Organizer: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 骨吸収薬剤関連顎骨壊死マウスモデルにおけるビタミンDの抑制効果 (2022)
  • Author(s): 相馬智也, 森田麻友, 岩崎良太郎, 莇生田整治, 河奈裕正, 中川種昭, 宮本健史
  • Organizer: 第67回(公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 薬剤関連顎骨壊死患者のQOLに関する前向き観察研究 (2022)
  • Author(s): 宗像 花楠子, 宮下 英高, 山田 有佳, 相馬 智也, 岩崎 良太郎, 堀江 伸行, 福田 諒, 矢島 祥助, 中川 種昭, 莇生田 整治
  • Organizer: 第67回(公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 小児上顎正中過剰埋伏歯の埋伏位置，方向に基づいた抜歯のアプローチの検討 (2022)
  • Author(s): 田中健太, 安居孝純, 木村萌美, 長嶺宏樹, 相馬智也, 軽部健史, 臼田 慎, 村岡 渡, 莇生田整治, 中川種昭, 鬼澤勝弘
  • Organizer: 第34回日本小児口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] FOXA1 suppresses tumor growth by inhibiting;activation induced;by lipid-derived aldehydes in oral cancer (2022)
  • Author(s): 岡崎章悟, 吉川桃子, 相馬智也, 莇生田整治, 今井 健一, 後飯塚僚, 佐谷秀行, 永野修
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死モデルにおける炎症性サイトカイン制御による抑制効果の検証 (2021)
  • Author(s): 相馬智也, 森田麻友, 岩崎良太郎, 莇生田整治, 中川種昭, 宮本健史
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 外科療法を実施した薬剤関連顎骨壊死患者のQOL調査 (2021)
  • Author(s): 宗像 花楠子, 宮下 英高, 山田 有佳, 岩崎良太郎, 堀江伸行, 金生茉莉, 相馬 智也, 中川 種昭, 莇生田 整治
  • Organizer: 第66回(公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] ゾレドロネート投与と侵襲的歯科処置は，炎症性サイトカインを上昇させ，骨吸収薬剤関連顎骨壊死を誘発する (2021)
  • Author(s): 相馬智也, 森田麻友, 岩崎良太郎, 莇生田整治, 河奈裕正, 中川種昭, 宮本健史
  • Organizer: 第75回NPO法人日本口腔科学会学術集会