| Project/Area Number |
21KK0099
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
吉田 将人 筑波大学, 数理物質系, 准教授 (80511906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩崎 有紘 中央大学, 理工学部, 准教授 (00754897)
植草 義徳 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (30753024)
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| Project Period (FY) |
2021-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | シアノバクテリア / ペプチド / 全合成 / 構造決定 / 海洋天然物 / 熱帯病 / 天然有機化合物 / 単離・構造決定 |
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| Outline of Research at the Start |
海洋シアノバクテリア（藍藻）を起源とする天然有機化合物（以下、天然物）は、特徴的な構造多様性に富むだけでなく、高い生物活性を示し、創薬研究を推進する上で有用な化合物を多く含む。本研究では、シアノバクテリアから生産される生物活性天然物、特にペプチド系化合物に焦点をあてる。米国カリフォルニア大学Gerwick教授との国際共同研究の推進を通じて、海外原産難培養性シアノバクテリアの培養方法の確立、および生物活性天然物の探索を実施し、有機合成化学による誘導体合成法の確立と構造活性相関研究へ展開することで、リード化合物創出のブレークスルーとなり得る創薬基盤の構築を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
米国カリフォルニア大学Gerwick教授との国際共同研究の推進を通じて、海外原産難培養性シアノバクテリア由来生物活性天然物の探索、有機合成化学による誘導体合成法の確立と構造活性相関研究へ展開することで、リード化合物創出のブレークスルーとなり得る創薬基盤の構築が目標である。令和５年度は、引き続き新規天然物の単離およびその全合成について検討した。
・抗リーシュマニア活性を示す鎖状リポペプチドviridamide類について、昨年度に見出した平面構造をもとに、再度全合成を検討した。先に達成している提唱構造の合成を参考に全合成を行い、得られた化合物の1Hおよび13C NMRを天然物と比較した。その結果、いずれも天然物のスペクトルデータとよく一致したことから、viridamide Aの真の構造を明らかにした。また、これまで立体配置が不明であった39位については、測定に用いる重溶媒を変更することによって1H NMRにおけるジアステレオマーのシグナルが分離することを見出し、その立体配置を決定することに成功した。
・Rivularia属海洋シアノバクテリアより、新規天然物hennaminalおよびhennnamideを単離し、その構造を明らかにするとともに抗トリパノソーマ活性をもつことを明らかにした。またhennnamideについては全合成を達成した。
・Honuaiakeamide類の生合成に由来する生合成遺伝子クラスターの全容を明らかにすることができた。さらにhonuaiakeamide類の絶対立体配置をケト還元酵素の立体選択性から明らかにし、NMRにより矛盾がないことを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・これまで未解明であったviridamide類の全体構造について明らかにし、絶対立体配置の決定に成功した。また、viridamide類を生産するシアノバクテリアについて、量産化が期待できる培養条件を見出した。
・新規天然物を５種発見し、それらの化合物がもつ有用な生物活性（抗トリパノソーマ活性）を明らかにすることができた。生物活性天然物の新たなケミカルスペースの開拓を順調に進めている。
・Honuaiakeamide類の生物活性評価（細胞毒性および抗トリパノソーマ活性）を実施しており、予備的検討において優れた活性を有していることが明らかとなってきた。また、さらなる新規化合物の単離・構造決定を進めており、現在この化合物の生合成遺伝子クラスターの同定を試みている。
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| Strategy for Future Research Activity |
・構造決定が完了したviridamide類の構造活性相関研究を実施する。先に合成が完了した天然物については、提唱構造とともにGerwick研にて活性評価を実施する。
・発見した新規天然物の生物活性の評価にあたり、従来実施してきたがん細胞と寄生虫（マラリア、トリパノソーマなど）に対する評価に加え、新たな評価系を導入することがのぞましい。この点についてもGerwick教授と連携を図る。
・国際共同研究先であるGerwick教授の研究室に赴き、細胞毒性や抗トリパノソーマ活性といった生物活性試験に必要な化合物量を再培養により確保する。得られた生物活性試験結果をもとにして、honuaiakeamide類を創薬研究におけるリード化合物として提示するとともに、標的生体分子の同定を目的とした作用機序解析の足がかりを構築する。
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