Joint international Research Project for International GWAS Meta-Analysis and Anti-Nephrin Autoantibodies in Childhood Nephrotic Syndrome

• Project/Area Number: 21KK0147
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (00240854)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 賈 暁媛 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学プロジェクト特任研究員 (20914328) ; 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30754593) ; 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60814316) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70362796) ; 中山 真紀子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学戸山プロジェクト 特任研究員 (80469999)
• Project Period (FY): 2021-10-07 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000); Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
• Keywords: ネフローゼ症候群 / GWASメタ解析 / 疾患感受性遺伝子 / ネフリン

Outline of Research at the Start

本研究は、Boston Children’s Hospital（Harvard大学）のMatthew Sampson博士らとの国際共同研究であり、①7つの候補領域から新規疾患感受性遺伝子を同定すること、②日本人小児NSにおける抗ネフリン自己抗体の陽性率や疾患活動性との関連及びHLA class IIやNPHS1等の疾患感受性遺伝子の遺伝子型と抗ネフリン自己抗体との関連を解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、Boston Children’s Hospitalとの国際共同研究であり、①国際GWASメタ解析で明らかになった7つの新たな疾患感受性遺伝子候補領域から疾患感受性遺伝子を同定すること、②日本人小児NS患者の病因として抗ネフリン自己抗体がどの程度関与しているのか、どのようなメカニズムでネフリンに対する自己免疫が生じるのかを疾患感受性遺伝子の側面から解明することを目的とする。
令和4年度は、7つの疾患感受性遺伝子候補領域のfine-mappingにより、新たに7つの遺伝子（CD28, BTC, AHI1, CLEC16A, MICA, ELMO1, MORF4L1）が疾患感受性遺伝子であること、また、それらの遺伝子の多くは、免疫に関連するだけでなく腎臓にも関連する遺伝子であることを明らかにした。一方、神戸大学を中心とした日本側の研究者がBoston Children’s Hospitalに送付した小児特発性ネフローゼ症候群患者14例の活動期（高度蛋白尿出現時）と寛解期（蛋白尿消失期）のペア血漿の抗ネフリン抗体を測定したところ、活動期の7例で抗ネフリン抗体が検出され、寛解期には消失あるいは減弱していることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

7つの疾患感受性遺伝子候補領域のfine-mappingにより、新たに7つの疾患感受性遺伝子を同定できた。また、Boston Children’s HospitalとのMTA締結にかなりの時間を要したが、神戸大学を中心として収集した比較的少数の検体の抗ネフリン抗体の測定結果は得られた。しかし、日本全国の施設から検体の収集を開始するには至らなかった。

Strategy for Future Research Activity

新たな7つの疾患感受性遺伝子についての論文は既に投稿し、in revisionの状況にあり、抗ネフリン抗体についても、日本人14例での結果を投稿準備中であり、これらの論文の早期採択を目指す。
さらに、日本全国の施設から、小児特発性ネフローゼ症候群患者の活動期（高度蛋白尿出現時）と寛解期（蛋白尿消失期）のペア血漿（あるいは血清）とDNAを収集し、それぞれの患者のHLAやNPHS1領域の遺伝子型を決定し、抗ネフリン抗体との関連を検討する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Boston Children’s Hospital/Columbia University(米国)
• [Int'l Joint Research] Sorbonne University(フランス)
• [Int'l Joint Research] Boston Children’s Hospital(米国)
• [Journal Article] A multicenter retrospective study of calcineurin inhibitors in nephrotic syndrome secondary to podocyte gene variants (2023)
  • Author(s): Malakasioti G, Iancu D, Milovanova A, Tsygin A, Horinouchi T, Nagano C, Nozu K, Kamei K, Fujinaga S, Iijima K, et al. ; CNI in Monogenic SRNS Study Investigators
  • Journal Title: Kidney International Volume: 103 Issue: 5 Pages: 962-972
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.02.022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Is influenza vaccination associated with nephrotic syndrome relapse in children? A multicenter prospective study (2022)
  • Author(s): Ishimori S, Horinouchi T, Fujimura J, Yamamura T, Matsunoshita N, Kamiyoshi N, Sato M, Ogura M, Kamei K, Ishikura K, Iijima K, Nozu K
  • Journal Title: Pediatric Nephrology Volume: Nov 30 Issue: 7 Pages: 2107-2116
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05783-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical, Pathological, and Genetic Characteristics in Patients with Focal Segmental Glomerulosclerosis (2022)
  • Author(s): Nagano C, Hara S, Yoshikawa N, Takeda A, Gotoh Y, Hamada R, Matsuoka K, Yamamoto M, Fujinaga S, Sakuraya K, Kamei K, Hamasaki Y, Oguchi H, Araki Y, Ogawa Y, Okamoto T, Ito S, Tanaka S, Kaito H, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Horinouchi T, Yamamura T, Nagase H, Iijima K, Nozu K
  • Journal Title: Kidney360 Volume: 3 Issue: 8 Pages: 1384-1393
  • DOI: 10.34067/kid.0000812022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An updated view of the pathogenesis of steroid-sensitive nephrotic syndrome (2022)
  • Author(s): Horinouchi Tomoko、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Pediatric Nephrology Volume: - Issue: 9 Pages: 1957-1965
  • DOI: 10.1007/s00467-021-05401-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] State of the art nephrotic syndrome: Insights into pathogenesis and treatment (2022)
  • Author(s): Kazumoto Iijima
  • Organizer: 54th Annual Scientific Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] MMF after rituximab for complicated FRNS/SDNS (2022)
  • Author(s): Kazumoto Iijima
  • Organizer: 19th Congress of the International Pediatric Nephrology Association
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エビデンスに基づいた小児ネフローゼ症候群の治療 (2021)
  • Author(s): 飯島一誠
  • Organizer: 第42回日本小児腎不全学会学術集会
  • Invited