Chemo-sensitization of brain tumors by manipulation of SLFN11
| Project/Area Number |
21KK0156
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
棗田 学 新潟大学, 脳研究所, 助教 (00515728)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 正康 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00626492)
村井 純子 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (60532603)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
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| Project Period (FY) |
2021-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 髄芽腫 / SLFN11 / DNA障害型抗がん剤 / 感受性 / 抗がん剤 / 感受性増強 / 脳腫瘍 / DNA障害 |
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| Outline of Research at the Start |
研究期間中に以下の研究を行う。①脳腫瘍検体を用いて免疫染色法によりSLFN11発現の検討。②脳腫瘍細胞株において、DNA障害型抗がん剤の感受性とSLFN11発現の関係を解明。③抗がん剤耐性株において、エピジェネティック薬を用いてSLFN11を活性化し、DNA障害型抗がん剤の治療効果が増強を図る。(in vitro) ④in vitroで検証した併用療法のうち、期待できるものをin vivoで検証。⑤in vivoで治療前後の腫瘍組織の遺伝子・エピゲノム解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SLFN11はDNA障害型抗がん剤に対する感受性と強く相関することが知られている。昨年度は、DNA障害型抗がん剤であるシスプラチン(CDDP)が含まれた化学療法レジメンが標準的に投与される髄芽腫におけるSLFN11発現の解析をすすめた。全脳全脊髄照射および化学療法により、髄芽腫の予後は劇的に改善したが、未だに予後不良例が存在することが知られている。予後良好例に対しては、晩期障害を軽減させるために照射線量を減量する試みがある一方、予後不良例では新規治療開発が急務である。髄芽腫症例におけるSLFN11発現を免疫染色法で評価し、髄芽腫細胞株でその発現とDNA障害型抗がん剤への感受性の関係を検討した。
髄芽腫分子亜群別SLFN11の発現を免疫染色および公開データベースで検索した所、予後良好といわれているWNT群およびSHH群の一部でSLFN11が高発現していたが、Group3/4の症例はSLFN11低発現であった。また、SLFN11高発現であるDAOY株、UW228株、低発現であるONS-76株、D425株の4つの髄芽腫細胞株を用いてCDDPの感受性につき検討した。SLFN11高発現である細胞株の方がCDDPの感受性が高く、また、CRISPR/Cas9を用いたSLFN11ノックアウトによりCDDPの殺細胞効果が低下し、SLFN11強制発現株ではCDDPへの感受性を高めることができた。さらにSLFN11発現はそのプロモーター領域のメチル化によって制御されることを証明し、SLFN11低発現株に対してHDAC阻害剤RG2833を投与することでSLFN11発現が上昇し、CDDPとの相乗効果を示した。 SLFN11高発現の髄芽腫症例はCDDPへの感受性が高く、予後良好である可能性が高く、治療強度の選択にも有用と思われた。以上の結果をNeuro-Oncology誌(IF 13.0)に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
コロナ禍で、国際共同研究や交流に制限がある中、海外共同研究者であるEberhart教授のラボに留学していた研究協力者の中田聡先生とZoom会議を密に行い、研究を進めることができた。また、研究分担者である村井純子先生の恩師である米国NIH Pommier教授の紹介で、脳腫瘍を対象としてSLFN11の研究を行っている研究者を複数人紹介して頂く事ができ、次々にデータを捻出する事が出来た。コロナ禍によって、ピンチをチャンスに変えることができた、新しい国際共同研究のスタイルを見出すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
髄芽腫の研究はまとまりました。今後、化学療法の感受性が比較的高いと知られているリンパ腫や胚細胞性腫瘍、化学療法に比較的抵抗性である悪性神経膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマにおけるSLFN11発現を解析し、細胞株を用いた研究を進める予定である。コロナ禍により制限されていた海外への渡航も緩和されつつあり、2023年度はEberhart先生のラボに訪問予定である。In personで意見交換ができるようになり、今後、本研究の進捗が加速することが期待される。
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Report
(2 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Administration of glucocorticoids prior to liquid biopsy dramatically reduces the detection rate of MYD88 L265P mutation in cerebrospinal fluid of primary CNS lymphoma patients2023
Author(s)
Takahashi H, Natsumeda M, On J, Watanabe J, Tada M, Shimizu H, Tsukamoto Y, Okada M, Oishi M, Takizawa J, Hayashi Y, Masaki Y, Kakita A, Fujii Y
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Journal Title
Leuk Lymphoma
Volume: Online ahead of print
Issue: 6
Pages: 1219-1222
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Successful Treatment of Acute Uric Acid Nephropathy with Rasburicase in a Primary Central Nervous System Lymphoma Patient Showing a Dramatic Response to Methotrexate-Case Report2022
Author(s)
Mouri Y, Natsumeda M, Okubo N, Sato T, Saito T, Shibuya K, Yamada S, On J, Tsukamoto Y, Okada M, Oishi M, Eda T, Murai J, Shimizu H, Kakita A, Fujii Y
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Journal Title
J Clin Med
Volume: 11
Issue: 19
Pages: 5548-5548
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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