| Project/Area Number |
21KK0157
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374)
佐藤 綾人 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (10512428)
横井 暁 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (30737135)
小屋 美博 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (80396960)
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| Project Period (FY) |
2021-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | 卵巣癌 / 腹水 / プロテオミクス / 悪性腹水 / ペプチド / 腹膜播種 / デグラドミクス |
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| Outline of Research at the Start |
悪性腹水中のジペプチジルペプチダーゼ酵素群を主としたペプチドバランスを、新規の質量分析手法であるTMT-TAILS法を用いたデグラドミクス解析によって明らかにする。また、腹腔内環境を構成する宿主細胞が、腫瘍の「味方」に至る腫瘍側誘導メカニズムに焦点をあて、腹膜中皮、脂肪細胞、および腫瘍随伴マクロファージといった免疫細胞などにおける包括的な機能解析を、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」の観点から行う。さらに、アミノペプチダーゼ阻害剤による卵巣癌進行抑制効果を、実験動物モデルを用いて検証し、治療応用への可能性を模索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌は診断時に極めて多くの症例で腹膜播種を伴っており、予後不良の主要な因子となっている。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要である様に、卵巣癌の癌性腹膜炎の克服には、卵巣癌（種）だけではなく腹膜環境（土壌）を一体として捉える必要がある。腹膜腔という閉鎖的空間において、腹水は癌細胞と宿主細胞との間の相互作用が生じる媒体であり、反応の場でもある。本課題では、腹腔内全体を一つの生態的環境（エコシステム）と見なし、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」をつなぐ主要な媒体である悪性腹水中のペプチドバランスに着目した新規卵巣癌腹膜進展の機序解明を目的とする。そして、フライブルグ大学分子医学研究所及び病理部に所属するOliver Schilling博士との国際共同研究の上、悪性腹水中の酵素群を主としたペプチドバランスを明らかとするために、TMT-TAILS法を用いて、N-ターミノームを網羅的探索することで、癌性腹膜炎化に対する寄与の大きい基質を見出すデグラドミクス解析を行う。さらに、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞と宿主細胞としての腹膜中皮細胞や脂肪細胞とが織りなす相互作用を標的として、進行卵巣癌の癌性腹膜炎化に至る新規メカニズムを解明する。最終的に、卵巣癌における腹膜環境の正常化に焦点にあてたプロテアーゼ阻害剤を治療応用につなげるべく、臨床上の活用を目指す。
本年度は、ジョイントディグリープログラムの一環として独・フライブルク大学付属病院外科系病理部に大学院生１名が留学終了し、卵巣癌悪性腹水の大規模プロテオミクス解析を行った。新たに3つの腹水分子型サブタイプを同定するとともに、数種の新規予後マーカーを同定し、論文作成を行なった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げ、論文作成を実施した。
卵巣癌関連悪性腹水を用いた大規模プロテオーム分析を実施した。特に高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の悪性腹水を対象に、プロテオームプロファイリングと予後バイオマーカー候補の探索を行なった。91例のHGSOC患者から採取された腹水においてデータ非依存分析（DIA）を実施し、腹水のプロテオーム特性とそれに基づく3つのプロテオミックサブグループを特定した。これらのサブグループは、それぞれ組織漏出、凝固、および補体活性化と関連しており、各グループで異なるプロテアーゼ活性が確認された。またCox比例ハザードモデルを用いて、凝固・補体活性化の関連性が予後と関連していることが示された。さらに悪性腹水からバイオマーカー候補を同定するために、再現性の高い質量分析に基づくプロテオミクスアプローチを行なった。その結果、凝固経路の活性化がHGSOCの悪性腹水において予後に影響を与える重要なシグナルとして特定された。そして候補因子Xが、予後良好なバイオマーカーとしての可能性を持つことが示唆された。本成果より、卵巣癌の診断と治療における新たなバイオマーカーとしてのプロテオーム分析の重要性が示され、悪性腹水の分子特性を理解することで、より精密な個別化医療への応用が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
渡欧時期を調整し、研究代表者がOliver Schilling博士とともに実験結果の共有を行う。現地にて実施できない内容に関しては、webミーティングにて共有する。本研究成果から腹膜に存在する中皮細胞と脂肪細胞が、卵巣がんの進展において重要な役割を果たすことが推定された。卵巣癌-中皮細胞-脂肪細胞のネットワークに焦点を当てて分析を進めるとともにグライコミクス、リピドミクスなどの多層オミクス解析を行い、メカニズムの解明を進めて行く。最終的に得られた成果から、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞の悪性化プロセスの解明と腹膜環境の正常化を目指した研究基盤の確立を目指す。
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