唾液腺発生における神経-器官相互作用の分子機構の解明と機能再生技術への応用
| Project/Area Number |
21KK0158
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
中村 卓史 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (90585324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若森 実 東北大学, 歯学研究科, 教授 (50222401)
中村 はな 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (30385827)
真藤 裕基 東北大学, 大学病院, 医員 (40911269)
千葉 雄太 九州大学, 歯学研究院, 助教 (10821986)
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| Project Period (FY) |
2021-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
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| Keywords | 器官形成 / EMT / エピプロフィン / 自律神経 / 細胞分化 / 歯 / 唾液腺 / がん / 上皮 / 神経 / 発生 |
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| Outline of Research at the Start |
組織構成細胞が増殖、遊走移動、分化、幹細胞維持を制御し器官形成は進行する。唾液腺を含めた上皮系器官の発生は、上皮が間葉組織に侵入し器官形成が進行するが、上皮より神経組織の陥入が先行し、神経伝達物質を介して上皮細胞の細胞遊走が誘導され、間葉組織内に陥入していくことが明らかとなっている。本研究では神経伝達物質を介した上皮細胞の分化と増殖、さらには効果器となる細胞の組織内マッピングの制御機構におけるエピプロフィンの役割を解明し、神経ー効果器ユニットを有した画期的な器官再生法樹立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
歯、毛包、腺組織、腎臓、肺、消化管組織に存在する上皮組織は、共通性のある上皮間葉相互作用により発生し、転写因子エピプロフィン（Epfn）は上皮細胞の増殖、枝分かれ、運命決定、組織幹細胞維持、細胞死を制御し上皮組織の発生形態形成、また皮膚、毛包などでは組織恒常性維持のため幹細胞維持とTransient- amplifying (TA)細胞の増殖と運命決定に重要である。完成した器官が、支配神経制御下で生体機能を発揮するためには、器官形成時に神経終末が効果器となる細胞（唾液腺では主に筋上皮細胞）に隣接して分化誘導され組織内に配置される必要がある。すなわち自律神経制御を受ける唾液腺は、器官完成後分泌を促進させる指令を出す副交感神経とその指令を受け唾液を分泌させるために腺房・導管を収縮させる筋上皮細胞が近接されて器官設計されることが必要である。これらの器官形成には、歯、毛包、腺組織、腎臓、肺、消化管組織形成期に展開される共通性のある上皮間葉相互作用が重要である。転写因子エピプロフィン（Epfn）は上皮細胞の増殖、枝分かれ、運命決定、組織幹細胞維持、細胞死を制御しているが、神経―上皮組織間の相互作用にも関与している事が、強く示唆される結果を得た。本研究の目的は、唾液腺器官培養系を用いて神経伝達物質とEpfnがどのように共役し、唾液腺上皮細胞の増殖と運命決定と組織内の細胞配置を制御しているのかを解明することであり、海外共同研究では、放射線照射モデルを利用し、障害唾液腺の再生を発生過程での神経伝達物質とEpfnの作用を応用することによる効果的で機能的な再生器官誘導法樹立への道筋をたてることである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エピプロフィンは唾液腺の初期過程に多く唾液腺上皮に発現し、腺房細胞が多く形成される発生後 期においては発現が低下する。エピプロフィン遺伝子欠損マウスの唾液腺を観察すると上皮細胞数が低下し、腺房の枝分かれ異常が認められていた。特にエピプロフィン遺伝子欠損マウスの唾液腺はPrimary ductおよびSecondary Ductの形成が阻害されていた。これらの異常唾液腺の形成機構を解析するために遺伝子発現変化をqPCRを解析すると多くのEMTマーカー発現、特に間葉系マーカー発現が亢進していた。また、腺房細胞や導管細胞の初期マーカー遺伝子の発現も低下していた。一方で、未分化な上皮細胞のマーカーであるM1ムスカリン受容体の発現が増強していた。
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| Strategy for Future Research Activity |
上皮間葉転換で上皮の間葉系マーカー亢進がエピプロフィン遺伝子欠損マウスの唾液腺のPrimary ductおよびSecondary Duct上皮で観察されたが、それらがどのような機構で起こっているのかを解析していく。特にM1ムスカリン受容体の発現が増強が、副交感神経の伸長、副交感神経伝達物質のアセチルコリンの分泌異常などとどのように関連があるのかを探求する。
唾液腺では筋上皮細胞への分化を、また、乳がん細胞ではMDA-MB-231、MCF-7, BT-20細胞を用いて解析を進めていく。また、唾液腺上皮細胞と乳がん細胞を用いて、エピプロフィン強発現、エピプロフィンノックダウン細胞でのスクラッチアッセイやEMT関連分子、シグナル経路などの解析を進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
