How to better understand the pathophysiology of neurodevelopmental disorders associated with low-birthweight and to prevent them with cell therapies and lactoferrin

• Project/Area Number: 21KK0176
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: Kyoto Women's University
• Principal Investigator: 辻 雅弘 京都女子大学, 家政学部, 教授 (80579467)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 義朗 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (30435862) ; 小野田 淳人 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 助教 (70835389)
• Project Period (FY): 2021-10-07 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000); Fiscal Year 2026: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2025: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2024: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2023: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 低出生体重児 / 神経発達障害 / 間葉系幹細胞 / 母乳中成分 / 発達障害 / モデル動物

Outline of Research at the Start

低出生体重児や発達障害は大きな問題であるが、良いモデル動物が存在しなかったこともあり、この領域の研究者は少なく、各国の国内だけで研究を進展させることが困難で、国際共同研究の必要性が高い研究領域である。
低出生体重となる二大要因は胎盤機能不全（≒子宮内低灌流）と子宮内感染である。軽度で持続的な子宮内低灌流を負荷するモデルを独自に開発した。仔ラットは低体重で生まれ、ヒトの低出生体重児と同様に多動となり、社会性の欠如を呈する。このモデル動物を用いて、発達障害の発症機序を検討すると共に、予防法開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

低出生体重児の神経発達障害の発症機序解明と幹細胞を用いた予防法開発に関しては、フランスCNRS兼Aix-Marseille大学のJ-Olivier Coq上級研究員らと研究成果を2023年3月に論文として発表した。ヒト臍帯由来間葉系幹細胞（UC-MSC）の静脈内投与は、低出生体重ラットの社会性欠如を部分的に改善するなどの効果を認めたが、多動などに対しては効果を認めなかった。作用機序としても、抗炎症作用は明確でなかった。そもそも本モデルラットにおける炎症の惹起は軽微であるため、UC-MSC投与の抗炎症作用を明確に検証することはできなかった。
2023年9月から10月および2024年2月から3月にマルセイユに滞在し、子宮内低灌流による低出生体重仔モデルラットを作製し、UC-MS投与実験を共同で行った。
母乳中成分を用いた予防法開発に関しては、母乳中成分であるラクトフェリンの効果を同モデルラットにおいて検証したが、効果は部分的かつ軽微であった。2023年11月にスイスのGeneva大学のStephane Sizonenko准教授の研究室を訪問し、それらの結果を提示して、研究相談を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

幹細胞を用いた予防法開発に関しては、順調に進捗しており、第2報目の論文に向けて、フランスの研究者と共同研究を進めている。
母乳中成分を用いた予防法開発に関しては、ラクトフェリンの効果が期待した程ではなく、現時点までに得られたデータを論文として発表する予定とし、スイスの研究者らと予定していた詳細な機序検討は先送りすることになった。

Strategy for Future Research Activity

幹細胞を用いた予防法開発に重点を置いて研究を進める。新たに英国Oxford大学のZoltan Molnar教授と共同研究を進めることになった。Molnar教授とは、予防法開発よりも発達障害の発症機序検討の面で共同研究を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] フランスCNRS/Aix-Marseille大学/Sorbonne大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] Geneva大学(スイス)
• [Int'l Joint Research] Oxford大学(英国)
• [Int'l Joint Research] CNRS(フランス)
• [Int'l Joint Research] Univeristy of Oxford(英国)
• [Int'l Joint Research] Université de Genève(スイス)
• [Int'l Joint Research] CNRS/Aix=Marseille University(フランス)
• [Int'l Joint Research] Geneva University(スイス)
• [Journal Article] Umbilical cord-derived mesenchymal stromal cell therapy to prevent the development of neurodevelopmental disorders related to low birth weight (2023)
  • Author(s): Tsuji Masahiro、Mukai Takeo、Sato Yoshiaki、Azuma Yasue、Yamamoto Saki、Cayetanot Florence、Bodineau Laurence、Onoda Atsuto、Nagamura-Inoue Tokiko、Coq Jacques-Olivier
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 3841-3857
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30817-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 基礎からみた小児疾患への再生医療の可能性 (2024)
  • Author(s): 辻 雅弘
  • Organizer: 第11回 脳性麻痺予防研究会
  • Invited
• [Presentation] 早産低出生体重児の神経発達障害を研究するためのモデル動物 (2023)
  • Author(s): 辻 雅弘
  • Organizer: 超早産神経発達症研究会 第5回セミナー
  • Invited
• [Presentation] 胎児発育不全に起因する神経発達障害に対する間葉系幹細胞を用いた予防法開発 (2023)
  • Author(s): 辻 雅弘
  • Organizer: 東京大学医科学研究所 学友会セミナー
  • Invited
• [Presentation] Mild intrauterine hypoperfusion in rats reproduces neurodevelopmental disorders observed in children with fetal growth restriction. (2022)
  • Author(s): Masahiro Tsuji
  • Organizer: Neuroscience Theme Special Seminar, University of Oxford
  • Invited
• [Presentation] 低出生体重による神経発達障害に対する臍帯由来間葉系細胞治療：子宮内低灌流モデルラットでの検討 (2022)
  • Author(s): 辻雅弘、東靖恵、山本紗輝、向井丈雄、田中えみ、J-Olivier Coq 、佐藤義朗、長村登紀子
  • Organizer: 第21回日本再生医療学会総会
• [Book] Handbook of animal models in neurological disorders (2022)
  • Author(s): Coq JO, Tsuji M.
  • Total Pages: 676
  • Publisher: Elsevier
  • ISBN: 9780323898331
• [Remarks] 京都女子大学 辻研究室
  • URL: https://tsuji-lab.org/
• [Remarks] 京都女子大学 辻研究室
  • URL: https://tsuji-lab.org