Derivation of anti-inflammatory and antithrombotic seeds based on the development of enzyme cascade synthesis method for oxylipins
| Project/Area Number |
21KK0270
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
安部 真人 愛媛大学, 農学研究科, 准教授 (30543425)
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| Project Period (FY) |
2022 – 2024
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
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| Keywords | オキシリピン / プロスタグランジン / SPM Precursor / 酵素反応 / カスケード / 化学合成 / 過酸化リン脂質 / 酵素カスケード反応 / 脂質メディエーター |
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| Outline of Research at the Start |
生化学カスケードで産生する過酸化脂質と誘導脂質を併せてオキシリピン類と総称する。オキシリピン類は抗炎症や抗血栓等の強力な生理活性を持つものの、生理条件下で不安定であり、化学構造が未同定の化合物が多く残されている。本研究ではオキシリピン類全般を対象とした効率的な合成法を確立し、新たな創薬シーズを導出することを目的とする。このために、オキシリピン類を対象とした複数の酵素による前例のないカスケード反応の開発を遂行する。このためには、世界的なカスケード反応の専門家の協力が必須である。この課題をUCLのHailes教授のもとで、脂質合成を専門とする応募者が共同開発することで克服する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
オキシリピン類は、天然の高度不飽和脂肪酸であるアラキドン酸やドコサヘキサエン酸などが体内で酸化的に代謝されて得られるプロスタグランジン類やSPM Precursor（抗炎症性脂質代謝物前駆体）などの生理機能性脂質の総称である。これらは非常に多岐にわたる化学構造を有しており、化学的な全合成もそれぞれ高難度または未報告である。本研究では、各種の生合成においては極めて短工程でオキシリピン類が生成していることに着目し、複数の酵素を用いたカスケード反応によってアラキドン酸やドコサヘキサエン酸などから効率的にオキシリピン類を合成する手法を確立することを目的とした。このため、脂質の化学合成を得意とする代表者と酵素の多段階合成を得意とする海外受け入れ研究者のHailes教授の国際共同研究を実施する。研究初年度である2023年度は当初は3か月の渡航期間を設定したが、研究全体の立ち上げ期における連携を重視し7月-12月の合計5か月間へと変更した。これまでに研究計画の化学合成上の課題である一段階目の過酸化反応を確立することに成功した。また、並行して今後の各種反応に用いるための合成基質も準備が整った。これらの成果はSPM PrecursorであるLipoxinの新たな合成手法になりえる。今後はSPM Precursor類の効率的な合成手法を確立することと併せて、プロスタグランジン類についても合成方法の確立を目指す。SPM Precursorは各種のLOXによって検討することが可能であるが、プロスタグランジン類の検討にはCOX類の調達が必要であり、研究計画に従って愛媛大学の無細胞系培養システムを活用したタンパク質の精製を実施する。既にCOX-3については予備実験を終えており、これらの成果を活かして次年度以降の研究を遂行する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
国際共同研究として開始直後からの連携を重視し、渡航日程を3か月から5か月に拡大して実施した。これにより、酵素反応の検討が効率的に遂行でき、技術上の課題であった不飽和脂肪酸の過酸化反応を実現することに繋がった。この方法であればSPM Precursorを残り1段階で合成することが可能であり、本研究計画にとって大きな前進が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はSPM Precursor類の効率的な合成手法を確立することと併せて、プロスタグランジン類についても合成方法の確立を目指す。SPM Precursorは各種のLOXによって検討することが可能であるが、プロスタグランジン類の検討にはCOX類の調達が必要であり、研究計画に従って愛媛大学の無細胞系培養システムを活用したタンパク質の精製を実施する。既にCOX-3については予備実験を終えており、これらの成果を活かして次年度以降の研究を遂行する。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
