KLF5ネットワークによる心血管・腎・代謝疾患の病態分子機構の解明と治療展開

• Project/Area Number: 22249028
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 眞鍋 一郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70359628)
• Project Period (FY): 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥20,670,000 (Direct Cost: ¥15,900,000、Indirect Cost: ¥4,770,000); Fiscal Year 2010: ¥20,670,000 (Direct Cost: ¥15,900,000、Indirect Cost: ¥4,770,000)
• Keywords: 転写因子 / 動脈硬化 / 慢性腎臓病 / メタボリックシンドローム / 慢性炎症 / 線維芽細胞 / マクロファージ / 骨格器

Research Abstract

本研究では転写因子KLF5に注目して、心血管・腎・代謝疾患の分子機構を解析するとともに、これら多様な疾患の背景にある共通した分子機序を明らかにする。組織特異的遺伝子改変マウス等を用いて、病態の発症・進展における機能的役割を明確にするとともに、KLF5が環境の変化に対して、細胞レベルでストレス応答と細胞内代謝を協調して制御する分子機構を解明する。KLF5と他の転写因子との相互作用に着目して転写因子のネットワークを同定する。これらの解析を統合して、長期に続く低レベルのストレスが、生活習慣病と癌を引き起こす分子機構を解明することを目的として研究を進めた。モデル細胞としてマクロファージと骨格筋細胞を用い、代謝的及び傷害的ストレスによるKLF5遺伝子発現変化、また、KLF5ノックダウンによる細胞機能の変化を検討した。また、KLF5ノックアウトマウス及び過剰発現マウスを用いて、骨格筋心臓連関の解析を進めた。慢性腎臓病におけるKLF5の役割について、KLF5ヘテロノックアウトマウス及び集合管特異的KLF5ノックアウトマウスを用いた解析を進め、KLF5が腎臓における炎症の制御に重要であることを明らかとした。また、代謝的ストレスとして、遊離脂肪酸の作用をTLR4シグナルとの関連で解析した。さらに、KLF5の摂食調整における機能の解析を行った。