Research Project
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Runx3^<-/->胃上皮の前がん病変、およびそこから出現した胃がん細胞を観察した結果、以下の事実が判明した。1.Runx3^<-/->胃上皮腺底部の細胞では、本来胃上皮には発現のない腸上皮分化におけるマスターレギュレーター、Cdx2の発現が観察される。そして腸上皮マーカー、Muc2が発現し、腸型表現型が観察される。2.化学発がん剤(MNU)を投与したRunx3遺伝子欠損マウス(MNU-Runx3^<-/->)に発達した浸潤性の胃がんも、Cdx2-Muc2陽性の腸型表現型を示す。3.Runx3^<-/->胃上皮腺底部の細胞、およびMNU投与Runx3遺伝子欠損マウス(MNU-Runx3^<-/->)の浸潤性の胃がん細胞では、c-MycやCD44を発現し、Wntのがん化シグナルが亢進している。4.Cdx2のプロモーターにはTcfs結合部位が存在し、Wntの活性化によりβ-catenin/Tcfs依存的にCdx2の発現が誘導される。5.Rmmx3は、β-catenin/TcfsのDNA結合能を阻害することによって、間接的にCdx2の発現を抑制する。6.Runx3^<-/->胃上皮細胞は、ヌードマウス皮下において造腫瘍性を有するが、その造腫瘍性は、異所的に発現が亢進したCdx2には依存しない。7.Runx3^<-/->胃上皮細胞の造腫瘍性は、Wntのがん化シグナルに依存する。これらの解析結果を総合すると、Runx3の不活性化による前がん病変の出現とそこからの胃がん発がん過程には、Runx3の不活性化によって惹起されるWntのがん化シグナルが関与しており、その過程でCdx2の発現が誘導され、胃上皮細胞に腸型化がもたらされるものと結論づけられた。さらに,胃がん患者から同定されたRUNX3の点変異体RUNX3(R122C)は、β-catenin/TCFsと相互作用できず、Wntのがん化シグナルを抑制できない変異体であることが判明した。この変異体の存在は、この系におけるRUNX3の機能の重要性を明確に物語っている。
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Gastroenterology
Volume: 138 Pages: 255-265
http://www.de.nagasaki-u.ac.jp/dokuji/kaibou-2/ito_project.html
