がん浸潤転移における細胞間接着分子とシグナル伝達の役割

• Project/Area Number: 22300330
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
• Principal Investigator: 三好 淳 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, 研究員 (80166214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 三紀 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 分子生物学部門, 研究員 (20332455)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2012: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2010: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 癌 / 細胞・組織 / 病理学 / 遺伝子 / 発生・分化

Research Abstract

がん転移は微小環境におけるがん細胞と異種細胞間との多様な相互反応を必要とする連続的な過程である。しかし、転移の基盤となる異種細胞間接着機構はまだ解明されていない。cadherinが同種細胞間接着のみを促進するのに対し、nectin/Neclファミリーは同種および異種細胞間接着を促進する。従って、cadherinよりnectin/Neclファミリーの方が転移に必要な異種細胞間接着に関与する可能性が高い。私どもはnectin/Neclファミリーおよび細胞接着シグナル伝達の鍵を握るRhoファミリーに注目し、遺伝子改変マウスを用いて、がん転移浸潤過程におけるこれらの分子の病態生理的意義を検討している。本年度は、nectin-2およびNecl-5遺伝子欠損背景が転移性乳がん発症MMTV-PyVTマウスの表現型に及ぼす影響を検討した。nectin-2欠損は乳がん細胞の転移巣形成に特別な影響を及ぼさなかったのに対し、Necl-5欠損では乳がん細胞の転移巣形成が有意に減少することを観察した。また、Cre-loxP系による条件的RhoA遺伝子欠損マウスを作成し、中枢神経系においてnestin-Cre依存的にRhoA遺伝子を欠損したマウスは顕著な歩行異常を示すことを観察した。がん転移におけるRhoAの役割を解析する目的で、条件的RhoA遺伝子欠損マウスと転移性乳がん発症剛TV-PyVTマウスとの交配を進めている。さらに、nectinの細胞内アダプター蛋白質であるafadinに注目し、大腸上皮細胞に特異的な条件的afadin欠損マウスを用いて化学発がん実験を行った。その結果、条件的afadin欠損マウスでは大腸腺腫の形成が有意に増加しており、炎症および化学発がん化過程におけるafadinのがん抑制的な病態生理的役割が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Nectins establish a checkerboard-like cellular pattern in the auditory epithelium (2011)
  • Author(s): Togashi H
  • Journal Title: Science Volume: VOL.333 Pages: 1144-1147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway (2011)
  • Author(s): Shibata, S. et al.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 121 Issue: 8 Pages: 3233
  • DOI: 10.1172/jci43124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of afadin in barrier function and homeostasis of mouse intestinal epithelia. (2011)
  • Author(s): Tanaka-Okamoto, M. et al.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 124 Issue: 13 Pages: 2331-2240
  • DOI: 10.1242/jcs.081000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperation of nectin-1 and nectin-3 is required for normal ameloblast function and crown shape development in mouse teeth. (2010)
  • Author(s): Yoshida T
  • Journal Title: Dev Dyn. Volume: VOL.239 Pages: 2558-2569
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and expression analysis of connexin-45 and connexin-60 as major connexins in porcine oocytes. (2010)
  • Author(s): Nitta M
  • Journal Title: J Anim Sci. Volume: VOL.88 Pages: 3269-3279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell adhesion molecules nectins and associating proteins : Implications for physiology and pathology. (2010)
  • Author(s): Ogita H
  • Journal Title: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. Volume: VOL.86 Pages: 621-629
  • Peer Reviewed
• [Presentation] がん浸潤転移における細胞接着分子の機能と作用機構 (2010)
  • Author(s): 三好淳
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Remarks]
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/molecule.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/molecule.html