Development of novel therapeutic strategies for neurodegenerative lysosomal storage diseases by ameliorating autophagic degradation and brain-specific peptides

• Project/Area Number: 22390207
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: NANBA Eiji 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): HIGAKI Katsumi 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• Project Period (FY): 2010 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2012: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2011: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2010: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
• Keywords: ライソゾーム病 / 中枢神経疾患 / 先天代謝異常症 / オートファジー / ユビキチン / ミトコンドリア / 小児神経変成疾患 / 治療法開発 / エンドサイトーシス / 脂質代謝異常 / シグナル伝達 / シャペロン / 中枢神経障害

Research Abstract

Molecular pathophysiology of neurodegenerative lysosomal storage disease ia still largely unclear. In this study, we found impairments of autophagy degradation and mitochondrial function and dysregulation of histone deacetylases in cultured neuronal model of this disease. We also examined the therapeutic effects of inhibitors for autophagy and histone deacetylase in this model cells. The obtained results gave us important insight into the development of novel molecular targeting therapy for neurodegeneration of lysosomal storage diseases in the future.

Research Products

• [Journal Article] A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 - gangliosidosis (2013)
  • Author(s): Takai T, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Yu L, Ninomiya H, M. Garcia-Moreno I,Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Jose M. Fernandez G, Suzuki Y
  • Journal Title: Mol Ther Volume: 21 Issue: 3 Pages: 526-532
  • DOI: 10.1038/mt.2012.263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The chaperone activity and toxicity of ambroxol on Gaucher cells and normal mice (2013)
  • Author(s): Luan Z,Li LinjingHigaki K, Nanba.E,Suzuki Y, Ohno K
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 35 Issue: 4 Pages: 3170322-3170322
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.05.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conformationally-locked N-glycosides with selective β-glucosidase inhibitory activity: Identification of a new non-iminosugar-type pharmacological chaperone for Gaucher disease (2012)
  • Author(s): Castilla J, Risquez R. Cruz D,Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Diaz Y, Ortiz Mellet C, Carcia Fernandez JM, Castillon
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 55 Issue: 15 Pages: 6857-6865
  • DOI: 10.1021/jm3006178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: Pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1gangliosidosis (2012)
  • Author(s): Aguilar-Moncayo M, Takai T, Higaki K, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Li L, Yu Y, Ninomiya H, Garcia-Moreno I, Ishii S, Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Suzuki Y:
  • Journal Title: Chem Commun Volume: 48 Issue: 52 Pages: 6514-6516
  • DOI: 10.1039/c2cc32065g
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic chaperone effect of N-octyl 4-epi-β-valienamine on murine G(M1)-gangliosidosis (2012)
  • Author(s): Suzuki Y, Ichinomiya S, Kurosawa M, Matsuda J,Ogawa S, Iida M, Kubo T, Tabe M, Itoh M, Higaki K, Nanba E,Ohno K
  • Journal Title: Mol Genet Metab Volume: 106 Issue: 1 Pages: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.02.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype/phenotype of 6 Chinese cases with Niemann-Pick disease type C. (2012)
  • Author(s): Xiong H,Higaki K, Wei C, Bao CW, Zhanf YH, Fu N, Qui J, Adachi K, Kumura Y, Ninomiya H, Nanba E,Wu XR
  • Journal Title: Gene Volume: 498 Issue: 2 Pages: 332-335
  • DOI: 10.1016/j.gene.2012.01.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysosomal storage causes cellular dysfunction In mucolipidosis II skin fibroblasts (2011)
  • Author(s): Otomo T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286(40) Issue: 40 Pages: 35283-35290
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.267930
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysosomal accumulation of Trk protein in brain of GM1-gangliosidosis mouse and its restoration by chemical chaperone. (2011)
  • Author(s): Takamura A,Higaki K,Ninomiaya H,Takai T, Matsuda J, Iida M, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 118 Issue: 3 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07310.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency (2011)
  • Author(s): HigakKLi L,Bahrudin U, Okuzawa S,Takamura A, Yamamoto K, Adachi K, Paraguison RC, Takai T, Ikehata H, Tominaga L, Hisatome I, Iida M, Ogawa S, Matsuda J, Ninomiya H, Sakakibara Y, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • Journal Title: Hum Mutat Volume: 32 Issue: 7 Pages: 843-852
  • DOI: 10.1002/humu.21516
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A fluorescent sp2-iminosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease: Synthesis and intracellular distribution studies (2010)
  • Author(s): Luan Z,Higaki K, Aquilar-Moncayo M, Li L, Ninomiya H, Nanba E Ohno K, Garcia-Moreno MI, Ortiz Mellet C, GarciaFernandez JM, Suzuki Y.
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 11 Issue: 17 Pages: 2453-2463
  • DOI: 10.1002/cbic.201000323
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical chaperone therapy: luciferase assay for screening of β-galactosidase mutations (2010)
  • Author(s): Li L,Higaki K, Ninomiya H, Luan Z, Iida M, Ogawa S, Suzuki Y, Ohno K, Nanba E.
  • Journal Title: Mol Genet Metab Volume: 101 Issue: 4 Pages: 354-369
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2010.08.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical chaperon therapy : luciferase assay for screening of β-galactosi dase mutations. (2010)
  • Author(s): Li L
  • Journal Title: Mol.Genet.Metab Volume: 101 Pages: 364-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A fluorescent sp2-immunosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : synthesis and intracellular distribution studies. (2010)
  • Author(s): Luan Z
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 11 Pages: 2453-2464
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒトI51T変異β-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析. (2012)
  • Author(s): 高井知子, 檜垣克美, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • Organizer: 第54回日本先天代謝異常学会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発 (2012)
  • Author(s): 難波栄二, 檜垣克美,高井知子, Yu Yi, 大野耕策, 鈴木義之
  • Organizer: 第57回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1-gangliosidosis. (2012)
  • Author(s): Yu Y ,Higaki K,Takai T, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • Organizer: 第17回ライソゾーム病研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] A novel chaperone compound for GM1-gangliosidosis. (2012)
  • Author(s): Takai T,Higakai K,Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E:
  • Organizer: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • Author(s): 高井知子
  • Organizer: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-25
• [Presentation] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • Author(s): Yi Y
  • Organizer: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-25
• [Presentation] Chemical chaperone therapy for β-galactosidase deficiency (2011)
  • Author(s): Higaki K
  • Organizer: 12^<th> International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal Convention Center (Montreal, Canada)
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常 (2011)
  • Author(s): 檜垣克美
  • Organizer: 第16回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • Year and Date: 2011-09-30
• [Presentation] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物 (2011)
  • Author(s): 高井知子
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] Chemical chaperone therapy for lysosomal storage diseases (2011)
  • Author(s): Nanba E
  • Organizer: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • Place of Presentation: キャンパスイノベーションセンター(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in ss-galactosidase deficiency (2011)
  • Author(s): Takai T
  • Organizer: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • Place of Presentation: キャンパスイノベーションセンター(東京都)
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Chemical chaperone therapy for beta-galactosidase deficiency (2011)
  • Author(s): Higaki K
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Hotel Galvez(Galveston, TX, USA)
  • Year and Date: 2011-01-25
• [Presentation] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • Author(s): Yi Y,檜垣克美,Ortiz Mellet C,Garcia Fernandez J, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • Organizer: 第53回 日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • Author(s): 高井知子,檜垣克美,Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • Organizer: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] Chemical chaperone therapy for β-galactosidase deficiency. (2011)
  • Author(s): Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
• [Presentation] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常 (2011)
  • Author(s): 檜垣克美, 高村歩美, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • Organizer: 第16回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ライソゾーム病神経変性とミトコンドリア異常 (2011)
  • Author(s): 三浦弘子,檜垣克美,山内裕子, 高井知山内裕子, 高井知
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物 (2011)
  • Author(s): 高井知子,檜垣克美,鈴木義之、難波栄二
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency (2011)
  • Author(s): Takai T,Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • Organizer: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] Chemical chaperone therapy for lysosomal storage diseases. (2011)
  • Author(s): Nanba E
  • Organizer: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討 (2010)
  • Author(s): 檜垣克美
  • Organizer: 第5回日本ライソゾーム病研究会
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • Year and Date: 2010-12-11
• [Presentation] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果 (2010)
  • Author(s): 高井知子
  • Organizer: 第83回日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] ケミカルシャペロン療法 (2010)
  • Author(s): 難波栄二
  • Organizer: 第52回日本先天代謝異常学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪市)
  • Year and Date: 2010-10-22
• [Presentation] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築 (2010)
  • Author(s): 高井知子
  • Organizer: 第52回日本先天代謝異常学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪市)
  • Year and Date: 2010-10-22
• [Presentation] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積 (2010)
  • Author(s): 難波栄二
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡市)
  • Year and Date: 2010-05-20
• [Presentation] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討 (2010)
  • Author(s): 檜垣克美、〓卓、李林静、難波栄二、大野耕策
  • Organizer: 第15回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果 (2010)
  • Author(s): 高井知子,大野耕策,李林静,榊原康文,鈴木義之,難波栄二
  • Organizer: 第83回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築. (2010)
  • Author(s): 高井知子,大野耕策,李林静,飯田真己,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • Organizer: 第52回 日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] ケミカルシャペロン療法 (2010)
  • Author(s): 難波栄二
  • Organizer: 第52回 日本先天代謝異常学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積 (2010)
  • Author(s): 難波栄二、檜垣克美
  • Organizer: 第52回 日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] A novel chaperone compound for GM1-gangliosidosis.
  • Author(s): Takai T
  • Organizer: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • Place of Presentation: 東京プリンスホテル（東京都）
• [Presentation] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1-gangliosidosis.
  • Author(s): Yu Y
  • Organizer: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • Place of Presentation: 東京プリンスホテル（東京都）
• [Presentation] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発.
  • Author(s): 難波栄二
  • Organizer: 第57回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都）
• [Presentation] ヒトI51T変異β-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析.
  • Author(s): 髙井知子
  • Organizer: 第54回日本先天代謝異常学会
  • Place of Presentation: じゅろくプラザ（岐阜市）
• [Book] GM1-ガングリオシドーシス.先天代謝異常症候群 第2版 (2012)
  • Author(s): 檜垣克美、足立香織、難波栄二
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] Brain Medical(メディカルレビュー社) (2012)
  • Author(s): 難波栄二、檜垣克美
  • Publisher: ガングリオシドーシス
• [Book] ガングリオシドーシス（Brain Medical） (2012)
  • Author(s): 難波栄二
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] GM1-ガングリオシドーシス（先天代謝異常症候群 第2版 (2012)
  • Author(s): 檜垣克美
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 血液フロンティア(医薬ジャーナル社) (2011)
  • Author(s): 難波栄二、檜垣克美
  • Publisher: イソゾーム病の病因
• [Book] 血液フロンティア、わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療 (2010)
  • Author(s): 難波栄二
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Patent(Industrial Property Rights)] UTILIZACION DE DERIVADOS BICICLICOS DE1-DESOXIGALACTONOJIRIMICINA EN LA PREPARACION DE UNMEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADESRELACIONADAS CON BETA-ENZIMAS GALACTOSIDASAS LISOSOMICAS MUTANTES HUMANAS (2012)
  • Inventor(s): Jose Manuel Garcia Fernandez,Carmen Ortiz Mellet,Eiji Nanba,Katsumi Higak、Yoshiyuki Suzuki
  • Industrial Property Rights Holder: SPANISH NATIONAL RESEARCH COUNCIL (CSIC)
  • Filing Date: 2012-12-26
  • Overseas