緑内障性神経障害:網膜から高次脳神経及びグリア細胞に及ぶ系統的器質障害機構の解明

• Project/Area Number: 22390321
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Ophthalmology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 相原 一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80222462)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 英彰 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20381717) ; 河崎 洋志 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50303904) ; 間山 千尋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50570701) ; 藤川 恵子 北海道大学, 保健科学研究院, 客員研究員 (70374246)
• Project Period (FY): 2010 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥19,500,000 (Direct Cost: ¥15,000,000、Indirect Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2012: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2011: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2010: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
• Keywords: 緑内障 / 網膜神経節細胞 / 外側膝状体 / フェレット / サル / 神経細胞死 / フラボノイド / 神経保護

Research Abstract

1.RGC死およびグリア細胞を介したRGC死の機序の更なる解明と神経保護法の探索
ラットRGC初代単離培養系を用いて、グルタミン酸負荷、酸化ストレス負荷、低酸素負荷において、すでに眼圧下降薬としての第一選択となっているプロスト系プロスタグランジン関連薬の効果を評価した。将来、点眼による眼圧下降効果以外の治療効果がある神経保護薬として有用な可能性がある(論文として発表済み)
2.マウス、フェレットおよびサルを用いた緑内障動物モデルにおける中枢病変の多面的解析
(1)高等哺乳動物であるフェレットに対して独自の手法であるartificial epithelial downgrowth法にて高眼圧モデルを作成することに成功し、組織学的に障害された視神経の空間特異的障害パターンを見いだした。
(2)NMDAによる視神経障害マウスを作成し、中枢病変としての外側膝状体の細胞死に小胞体ストレスが関与していることを見いだした。(論文発表済み)昨年度のサルに続き、小胞体ストレスが関与していることの確証を得、将来的に現在の眼圧下降治療だけでなく、中枢病変をターゲットにした治療薬の開発に役立つものと考える。
3.蛍光発現RGCマウスを用いたRGC障害の非侵襲的且つ経時的、定量的評価系を用いた障害機序及び治療効果の多面的研究
(1)RGCに蛍光を発するCFPマウスを用い、蛍光眼底撮影により網膜細胞を直接観察し、独自のコンピューター画像解析プログラムを開発し発表予定である。本法により簡便に研究が進行するものと考える。
(2)Vav2,3遺伝子改変マウスが自発的に高眼圧を呈する緑内障マウスモデルを国内で再開発することに成功した。
(3)RGCに蛍光を発するCFPマウスと前述の高眼圧もモデルマウスの交配により、容易にRGC障害を評価できるモデルマウスの開発に成功した。

Research Products

• [Journal Article] Distinct developmental principles underlie the formation of ipsilateral and contralateral whisker-related exonal patterns of layer 2/3 neurons in the barrel cortex (2012)
  • Author(s): Sehara K, Wakimoto M, Ako R, Kawasaki H
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 226 Pages: 289-304
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.09.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid and efficient genetic manipulation of gyrencephalic carnivores using in utero electroporation (2012)
  • Author(s): Kawasaki H., Iwai L., Tanno K.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 5 Pages: 24-24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FoxP2 is a parvocellular-specific transcription factor in the visual thalamus of monkeys and ferrets (2012)
  • Author(s): Iwai L., Ohashi Y., van der List D., Usrey W. M., Miyashita Y., Kawasaki H.
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An alteration in the lateral geniculate nucleus of experimental glaucoma monkeys : In vivo positron emission tomography imaging of glial activation. (2012)
  • Author(s): Shimazawa M, Ito Y, Inokuchi Y, Yamanaka H, Nakanishi T, Hayashi T, Ji B, Higuchi M, Suhara T, Imamura K, Araie M, Watanabe Y, Onoe H, Hara H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of endoplasmic reticulum stress in optic nerve degeneration following N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage in mice. (2012)
  • Author(s): Shimazawa M, Miwa A, Ito Y, Tsuruma K, Aihara M, Hara H.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: 90 Issue: 10 Pages: 1960-1969
  • DOI: 10.1002/jnr.23078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of endoplasmic reticulum stress in optic nerve degeneration following N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage in mice (2012)
  • Author(s): Shimazawa M, Miwa A, Ito Y, Tsuruma K, Aihara M, Hara H
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of amyloid-β1-42 in the retina and optic nerve head of chronic ocular hypertensive monkeys (2012)
  • Author(s): Ito Y, Shimazawa M, Tsuruma K, Mayama C, Ishii K, Onoe H, Aihara M, Araie M, Hara H
  • Journal Title: Molecular Vision Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diverse roles of JNK and MKK pathways in the brain (2012)
  • Author(s): Yamasaki T., Kawasaki H., Nishina H.
  • Journal Title: Journal of Signal Transduction Pages: 459265-459265
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective Effects Of Prostaglandin Analogues On Retinal Ganglion Cell Death Independent Of Intraocular Pressure Reduction (2011)
  • Author(s): Yamagishi R, Aihara M, Chen YN, Araie M
  • Journal Title: Experimental Eye Research Volume: 93 Pages: 265-70
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of endoplasmic reticulum stress on neuronal cell death in the lateral geniculate nucleus in the monkey glaucoma model (2011)
  • Author(s): Ito Y, Shimazawa M, Inokuchi Y, Yamanaka H, Tsuruma K, Imamura K, Onoe H, Watanabe Y, Aihara M, Araie M, Hara H
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 33 Issue: 5 Pages: 843-55
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07578.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stress-activated protein kinase MKK7 regulates axon elongation in the developing cerebral cortex (2011)
  • Author(s): Yamasaki T., Kawasaki H., Arakawa S., Shimizu K., Shimizu S., Reiner O., Okano H., Nishina S., Azuma N., Penninger J.M., Katada T., Nishina H.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 31 Pages: 16872-16883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous visualization of multiple neuronal properties with single-cell resolution in the living rodent brain (2011)
  • Author(s): Ako R., Wakimoto M., Ebisu H., Taimo K., Hira R., Kasai H., Matsuzaki M., Kawasaki H.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Neuroscience Volume: 48 Pages: 246-257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuronal circuits with whisker-related patterns (2011)
  • Author(s): Sehara K., Kawasaki H.
  • Journal Title: Molecular Neurobiology Volume: 43 Pages: 155-162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of endoplasmic reticulum stress on neuronal cell death in the lateral geniculate nucleus in the monkey glaucoma model. (2011)
  • Author(s): Ito Y, Shimazawa M, Inokuchi Y, Yamanaka H, Tsuruma K, Imamura K, Onoe H, Watanabe Y, Aihara M, Araie M, Hara H.
  • Journal Title: Europian Journal of Neuroscience Volume: 33 Pages: 843-855
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective effects of flavonoids on hypoxia-, glutamate-, and oxidative stress-induced retinal ganglion cell death (2011)
  • Author(s): Nakayama M, Aihara M, Chen YN, Araie M, Tomita-Yokotani K, Iwashina T.
  • Journal Title: Molecular Vision Volume: (In press)(掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 緑内障の病態解明と神経保護をターゲットとした薬物治療の現状と将来展望 (2012)
  • Author(s): 嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第32回日本眼薬理学会
  • Place of Presentation: 大津
  • Year and Date: 2012-09-16
• [Presentation] 網膜疾患における小胞体ストレスの関与と新規治療戦略 (2012)
  • Author(s): 嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] 生体脳における単一神経細胞レベルでの多重神経機能ラベリング (2012)
  • Author(s): 赤穂吏映、河崎洋志
  • Organizer: 第5回神経発生討論会
  • Place of Presentation: 福井(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-16
• [Presentation] Simultaneous visualization of multiple neuronal properties with single-cell resolution in the living rodent brain (2012)
  • Author(s): Ako R., Wakimoto M., Ebisu H, Tanno K, Hira R., Kasai H., Matsuzaki M., Kawasaki H.
  • Organizer: The 8th Forum of Neuroscience
  • Place of Presentation: バルセロナ、スペイン
• [Presentation] The physiological role of serotonin in sensory map formation in the barrel cortex (2012)
  • Author(s): Toda T., Daigo H., Tokuoka H., Ichinose H., Kawasaki H.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Rapid and efficient genetic manipulation of the ferret cerebral cortex (2012)
  • Author(s): Kawasaki H., Iwai-L., Tanno K.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] げっ歯類バレル野に見出した新規軸索構築バレルネットの解析 (2012)
  • Author(s): 瀬原慧祐、脇元麻有、赤穂吏映、河崎洋志
  • Organizer: 第5回神経発生討論会
  • Place of Presentation: 福井(招待講演)
• [Presentation] Raf-kinase inhibitory protein mediates PKC-dependent MAPK activation during cerebellar long-term synaptic depression (2011)
  • Author(s): Tanaka K., Yamamoto Y., Lee D., Lee B., Kawasaki H., Kuroda S
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-16
• [Presentation] 緑内障性視神経症と神経変性疾患の関連 (2011)
  • Author(s): 嶋澤雅光、鶴間一寛、原英彰
  • Organizer: 第115回日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Presentation] 一次体性感覚野の皮質内局所回路形成におけるcadherinの機能解析 (2011)
  • Author(s): 脇元麻有、瀬原慧祐、干場義生、丹野香里、竹市雅俊、河崎洋志
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
• [Presentation] 生体脳における単一神経細胞レベルでの多重遺伝子発現 (2011)
  • Author(s): 赤穂吏映、蛭子はるか、脇元麻有、丹野香里、平理一郎、河西春郎、松崎政紀、河崎洋志
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
• [Presentation] 一次体性感覚野における皮質2/3層細胞の新規局所軸索パターンの共通性と特異性 (2011)
  • Author(s): 瀬原慧祐、脇元麻有、赤穂吏映、丹野香里、河崎洋志
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
• [Presentation] ストレス応答キナーゼMKK7による軸索伸長制御 (2011)
  • Author(s): 山崎世和、河崎洋志、仁科博史
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 横浜(招待講演)
• [Presentation] ラット網膜神経節細胞初代培養を用いたグルタミン酸負荷下でのプロスタグランジン関連眼圧下降薬の細胞保護作用 (2010)
  • Author(s): 山岸麗子、相原一、新家眞
  • Organizer: 日本緑内障学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-09-26
• [Presentation] フェレット高眼圧モデルにおける外側膝状体(LGN)の組織学的解析 (2010)
  • Author(s): 藤代貴志、佐伯忠賜朗、新卓也、河崎洋志、相原一、新家眞
  • Organizer: 日本緑内障学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Book] Visual Cortex (2012)
  • Author(s): Kawasaki H.
  • Publisher: Molecular signatures of parallel pathways in the visual thalamus(In press)