前臨床ミニブタ同種腎移植モデルを用いたHGFによる免疫寛容誘導および機序の解明

• Project/Area Number: 22591411
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 屋 万栄 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, その他 (50550000)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 和彦 鹿児島大学, フロンティアサイエンス研究推進センター, 教授 (40241103) ; 佐原 寿史 鹿児島大学, フロンティアサイエンス研究推進センター, 特任准教授 (90452333) ; 野崎 剛 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (00433087)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2012: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2011: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2010: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: HGF / ミニブタ / 腎移植 / 末梢性免疫寛容 / マクロファージ / CFSE-MLR

Research Abstract

我々はMHC確立ミニブタ腎移植モデルで、FK506単独療法で生ずるrejection crisisがHepatocyte growth factor (HGF)の短期併用療法により抑制されることを確認した。前年度は、1.HGF添加リンパ球混合反応(MLR)において、HGFによるT細胞免疫抑制効果は認められず、更に2.HGF添加培養マクロファージとPBMCとCo-cultureassayでは、MLR増殖反応SIの著しい低下を認めた。これらの結果は、HGFがマクロファージの免疫制御効果に作用することを示唆している。
平成23年度は、HGFとFK560併用モデルにおいて、HGF投与量を2倍に、移植腎生着延長を試みた。その結果、期待に反しHGF投与量増加による生着延長効果は認めず、糸球体の蛋白沈着が顕著と認めた。この結果は、HGF投与法は至適化には、HGFの増量は適さず、投与期間延長への方向性転換を示唆する。更に、HGF投与による末梢制御性T細胞(T-reg)の推移と、移植後の拒絶腎のc-Met発現を検討した。
T-regの推移:FK単独群ではCD4陽性CD25陽性T細胞群のFoxP3陽性細胞(T-reg)が移植後低値を呈するのに対し、HGF併用によりこのT-regが維持されることを確認した。
拒絶腎のc-Met発現:HGFのリガンドであるc-Metの移植腎内の発現を免疫染色で検討した。FK506単独群の移植腎拒絶反応に呼応し、移植腎糸球体、傍尿細管血管、尿細管に発現増強を認め、HGF投与によりこれらc-Metの発現が抑制されることが示唆された。
成果の報告:我々の結果は、HGFの免疫抑制効果を始めて示したものであり、その免疫抑制効果にRegulatoryメカニズムの関与が示唆された。本年度は、これらの結果を、アジア移植学会で報告し学会賞(金賞)を受賞し、更に国際移植学会誌Transplantationに掲載され、その掲載号の表紙飾る栄誉を得た。

Research Products

• [Journal Article] Hepatocyte growth factor sustains T regulatory cells and prolongs the survival of kidney allografts in major histocompatibility complex-inbred CLAWN-miniature swine. (2012)
  • Author(s): Oku M, et al.
  • Journal Title: Transplantation Volume: 93 Issue: 2 Pages: 148-155
  • DOI: 10.1097/tp.0b013e31823be83f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial Effects of Perioperative Low-dose Inhalation of Carbon Monoxide on Pulmonary Allograft Survival in MHC-inbred CLAWN Miniature Swine. (2010)
  • Author(s): Sahara H, Shimizu A, Oku M, et al.
  • Journal Title: Transplantation Volume: 90(12) Pages: 1336-1343
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MHC確立クラウン系ミニブタ大動物同種移植モデルを用いた移植免疫学的機序に基づく新たな治療戦略の確立 (2010)
  • Author(s): 佐原寿史、屋万栄, 他
  • Organizer: 第46回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2010-10-21
• [Presentation] Hepatocyte Growth Factor regimen in a life supporting xenoegeneic islet transplantation CLAWN miniature swine-to-cynomologous monkey model. (2010)
  • Author(s): Yamada K, Oku M, et al.
  • Organizer: XXIII International Congress of Transplantation Society
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2010-08-19