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四肢前後軸を形成する転写ネットワークの解析

Research Project

Project/Area Number 22591696
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Orthopaedic surgery
Research InstitutionNational Research Institute for Child Health and Development

Principal Investigator

横山 成俊  独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (90511080)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 淺原 弘嗣 (浅原 弘嗣)  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 客員研究部長 (70294460)
五十嵐 ありさ  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 研究員 (60572998)
味八木 茂  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 研究員 (10392490)
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2012: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords骨・軟骨代謝 / 転写因子 / 四肢 / 肢芽 / 骨・軟骨代謝学
Research Abstract

多指症を含む四肢の形成疾患は、ヒトでは1000人に一人といった高頻度で生じ、ヒトの先天性疾患としては最も報告例の多い疾患である。現在までに多指症として221の症候群が報告されているが、原因遺伝子として記載されているのはわずかに15遺伝子のみであり、さらなる研究の進展が望まれている。
我々はヒト多指症の原因遺伝子の候補としてIrx3に注目し、マウス胚を用いて解析を行った。Irx3ノックアウトマウスを作製し、その表現型を調べたところ、後肢特異的に多指を生じることが明らかになった。ここで観察された多肢形成の様式には、親指の前側に第一指様の多肢を生じるパターンと第二指様の多肢を生じるパターンの2つが同程度の割合で混在していた。
次にこれまでに前後軸形成に関わることが知られている遺伝子についてqRT-PCR法を用いて解析を行ったところ、Irx3ノックアウトマウスにおいては、Alx4の発現量が半分程度に減少しており、またFGF4、Gremlin、dHand、Ptch1、Hoxd13、Hoxd10などの遺伝子について発現量が増加していることを明らかにした。Alx4は軸前多肢変異マウス(Strong's luxoid)の原因遺伝子であり、Alx4ヘテロマウスでは、後肢特異的に軸前多肢(第二指様)を生じることが知られている。
In situハイブリダイゼーション法を用いてこれらの遺伝子の発現領域の変化を調べたところ、Shhについては、一部の肢芽において、前側領域に異所的に発現していることを確認した。またFGF4、Gremlinについてもその発現領域が前側まで拡大していることが確認できた。
以上の研究結果を総合すると、新規転写因子Irx3は四肢前後軸形成に必須の分子ネットワークの一部を構成しており、またヒトの多指症の原因遺伝子の一つとなっている可能性を明らかにした。

Report

(2 results)
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2011 2010

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] DNA binding-dependent glucocorticoid receptor activity promotes adipogenesis via Kriippel-like factor 15 gene expression2011

    • Author(s)
      Asada M, et al.
    • Journal Title

      Laboratory investigation a journal of technical methods and pathology

      Volume: 91(2) Pages: 203-215

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Developmental expression of sorting nexin 3 in the mouse central nervous system2011

    • Author(s)
      Mizutani R, et al.
    • Journal Title

      Gene expression patterns : GEP

      Volume: 11(1-2) Pages: 33-40

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Mohawk homeobox gene is a critical regulator of tendon differentiation2010

    • Author(s)
      Ito Y, et al.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

      Volume: 107(23) Pages: 10538-10542

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MicroRNA-140 plays dual roles both in cartilage development and homeostasis2010

    • Author(s)
      Miyaki S, et al.
    • Journal Title

      Genes & development

      Volume: 24(11) Pages: 1173-1185

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] A systems approach reveals that the musculoskeletal tissues development and homeostasis network2011

    • Author(s)
      Asahara H
    • Organizer
      BRIC-GARN 2011 1^<st> Bio-Rheumatology International Congress Tokyo, 8^<th> GARN Meeting Tokyo
    • Place of Presentation
      ヒルトン東京ベイ(千葉県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-15
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] システムアプローチによる運動器の発生と再生メカニズム解明2011

    • Author(s)
      浅原弘嗣
    • Organizer
      第26回日本整形外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      ベイシア文化ホール,他(群馬県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Transcriptional network regulating development of musculoskeletal systems2011

    • Author(s)
      Asahara H
    • Organizer
      Exciting Biologies : Cellular development : Biology at the interface
    • Place of Presentation
      RIKEN Center for Developmental Biology(兵庫県)
    • Year and Date
      2011-09-29
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] A systems approach reveals that the locomotive systems development and homeostasis network2011

    • Author(s)
      浅原弘嗣
    • Organizer
      日本発生生物学会第44回大会(APDBN共催)
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] A systems approach reveals that the locomotive systems development and homeostasis network2010

    • Author(s)
      Yokoyama S, et al.
    • Organizer
      The 16^<th> Takeda Foundation Symposium on Bioscience Casting light on life
    • Place of Presentation
      シェラトン都ホテル東京(東京都)
    • Year and Date
      2010-12-01
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] EMBRYS構築によるRp58を介した筋分化ネットワークの解明2010

    • Author(s)
      横山成俊
    • Organizer
      第11回運動器科学研究会
    • Place of Presentation
      万平ホテル軽井沢(長野県)
    • Year and Date
      2010-09-10
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 指骨長・指骨数に異常をもたらす原因遺伝子の解析を通した指骨形成機構へのアプローチ2010

    • Author(s)
      関亮平, 他
    • Organizer
      日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
    • Place of Presentation
      ホテル松島大観荘(宮城県)
    • Year and Date
      2010-06-07
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] システムアプローチによる新規の筋分化抑制因子RP58の同定とその解析2010

    • Author(s)
      横山成俊, 他
    • Organizer
      日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
    • Place of Presentation
      ホテル松島大観荘(宮城県)
    • Year and Date
      2010-06-07
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

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Published: 2010-08-23   Modified: 2019-07-29  

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