特異抗体結合フェライトスーパービーズによる免疫標的療法の創成

• Project/Area Number: 22659151
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
• Project Period (FY): 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2010: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 免疫記憶 / フェライト粒子 / 分指標的 / 生物学的製剤

Research Abstract

抗TNF-α抗体、TNF-α受容体分子をビーズ表面ポリスチレン内のエポキシ基を抗TNFα抗体内ヒトFc部位と結合することによって、抗TNF-α抗体(Infliximab;レミケード)結合蛍光・磁性ビーズ(IFXビーズ)を作成した。本ビーズは;
1)ヒト単球に結合するがリンパ球には結合しないことを証明した。
2)ヒト単球、特に、CD14+CD16+の活性化単球に対し強い結合能があることを示した。さらに、HLA-DR発現量、TNF-α発現量、CD80/CD86分子発現量とも相関しており、本ビーズは主に炎症惹起性の病的単球を標的とすることを示した。
3)本ビーズを用いて吸着されるヒト単球は経時的にアポトーシスを誘導することを示した。また、本ビーズ濃度依存性にアポトーシスを誘導することも明らかとなった。
4)本ビーズの正常マウスへの投与で安全性を確認した。特に、赤血球数、肝臓酵素や血中Fe濃度に異常のないことを確認した。
5)生体での磁気誘導によって、マウスでの本ビーズの局在を制御できることを示した。すなわち、脾臓付近への磁石誘導によって、脾臓への本ビーズの本頻度の移行に成功している。
6)現在、マウス大腸炎モデルでの検討を行うためのキメラTNFα受容体分子(エンブレム;エタネルセプト)結合蛍光・磁性ビーズの作成は技術的な困難性のため現在でも成功していないが、今後も動物モデルでの応用も考え、克服していきたい。

Research Products

• [Journal Article] Successful treatment of a large hyperplastic polyp in the jejunum by using single-balloon enteroscopy. (2011)
  • Author(s): Nakamura S, Imaeda H, Sujino T, Hosoe N, Naganuma M, Ebinuma H, Okamoto S, Nishizawa T, Takahashi M, Iwao Y, Kameyama K, Mukai M, Ogata H, Hibi T.
  • Journal Title: Gastrointest Endosc. Volume: (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Upregulated IL-7 receptor (alpha) expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis. (2011)
  • Author(s): Shinohara T, Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Ikuta K, Watanabe M
  • Journal Title: J Immunol Volume: 186 Pages: 2623-2632
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Partial regression of duodenal lesions of intestinal follicular lymphoma after antibiotic treatment. (2010)
  • Author(s): Yaguchi T, Imaeda H, Kizaki M, Hosoe N, Suzuki H, Ogata H, Iwao Y, Kameyama K, Ikeda Y, Hibi T.
  • Journal Title: Dig Endosc. Volume: 22 Pages: 316-318
  • NAID: 10028187355
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical results of observation of the upper gastrointestinal tract by transgastrostomic endoscopy using an ultrathin endoscope. (2010)
  • Author(s): Imaeda H, Hosoe N, Nakamizo H, Kashiwagi K, Suzuki H, Saito Y, Suganuma K, Ida Y, Matsuzaki J, Iwasaki E, Iwao Y, Ogata H, Hibi T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 25 Pages: 1850-1854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Competition between colitogenic Th1 and Th17 cells contributes to the amelioration of colitis. (2010)
  • Author(s): Mikami Y, Kanai T, Sujino T, Ono Y, Hayashi A, Okazawa A, Kamada N, Matsuoka K, Hisamatsu T, Okamoto S, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Hibi T.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 40 Pages: 2409-2422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imbalance of NKp44(+)NKp46(-) and NKp44(-)NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease. (2010)
  • Author(s): Takayama T, Kamada N, Chinen H, Okamoto S, Kitazume MT, Chang J, Matuzaki Y, Suzuki S, Sugita A, Koganei K, Hisamatsu T, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 139 Pages: 882-892
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset. (2010)
  • Author(s): Takada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Kitazume MT, Honda H, Oshima Y, Saito R, Takayama T, Kobayashi T, Chinen H, Mikami Y, Kanai T, Okamoto S, Hibi T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 184 Pages: 2671-2676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MyD88-dependent pathway accelerates the liver damage of Concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • Author(s): Ojiro K, Ebinuma H, Nakamoto N, Wakabayashi K, Mikami Y, Ono Y, Po-Sung C, Usui S, Umeda R, Takaishi H, Yamagishi Y, Saito H, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 399 Pages: 744-749
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Current Therapy of IBD-Current Concepts (2010)
  • Author(s): 日比紀文
  • Organizer: IBD Symposium in Taipei
  • Place of Presentation: 台湾
  • Year and Date: 2010-08-21
• [Presentation] 血漿アミノ酸プロファイルを用いた炎症性腸疾患の診断・活動性モニタリング (2010)
  • Author(s): 久松理一、井上詠、松岡克善、斉藤理子、筋野智久、米野和明、三好潤、三上洋平、岩男泰、緒方晴彦、金井隆典、日比紀文、安藤朗、藤山佳秀、内山和彦、高木智久、内藤裕二、吉川敏一
  • Organizer: 難治性腸管障害調査研究班
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-07-30
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎治療の新展開 (2010)
  • Author(s): 日比紀文
  • Organizer: 第89回日本消化器内視鏡学会九州支部例会支部例会ランチョンセミナー
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-06-19
• [Presentation] Immunomodulation therapy for IBD (2010)
  • Author(s): 日比紀文
  • Organizer: 2010 Immune-Mediated Digestive Diseases Forum in China
  • Place of Presentation: 北京
  • Year and Date: 2010-06-13
• [Presentation] Japanese Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Experience Improved Quality of Life With Adalimumab Treatment (2010)
  • Author(s): 日比紀文
  • Organizer: Digestive Disease Week 2010
  • Place of Presentation: New Orleans
  • Year and Date: 2010-05-03
• [Presentation] 炎症性腸疾患に対する抗体療法 (2010)
  • Author(s): 日比紀文
  • Organizer: 第107回日本内科学会講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-04-11
• [Presentation] 炎症性腸疾患をアミノ酸代謝から考える (2010)
  • Author(s): 久松理一、日比紀文
  • Organizer: 第8回日本機能性食品医用学会総会シンポジウムI免疫と機能性食品
  • Place of Presentation: 大津ピアザ淡海