肝臓の脂肪酸組成変化による新規血清LDLコレステロール制御機構の解明

• Project/Area Number: 22659173
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679) ; 石井 清朗 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (80419150)
• Project Period (FY): 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: 脂質異常症 / 脂肪酸伸長酵素 / コレステロール / 肝臓 / アデノウイルス

Research Abstract

血清LDLコレステロール(LDL-C)値の上昇は虚血性心疾患の危険因子であり、その代謝機構を理解することが病態メカニズムの解明や治療法の開発に重要である。本研究では多価不飽和脂肪酸(PUFA)の合成に関わる脂肪酸伸長酵素Elongation of very long-chain fatty acids family member 5(Elovl5)の肝臓における生理的意義とコレステロール代謝への影響を検討した。アデノウイルスによりマウスの肝臓でElovl5を過剰発現すると、炭素数(C)18のPUFAの減少とC20、C22 PUFAの増加が認められた。Elovl5過剰発現により肝臓でコレステロール合成系酵素群の遺伝子発現が増加し、血中コレステロール値が増加した。一方、アデノウイルスによりマウスの肝臓でElovl5をノックダウンすると、過剰発現とは逆にC18 PUFAの増加とC20 PUFAの減少が認められた。またマウス肝臓ではコレステロール合成系酵素群の遺伝子発現が減少し、血中のコレステロール値も減少した。したがって、Elovl5はPUFAのC18からC20への伸長を担っており、Elovl5による脂肪酸組成の変化がコレステロール代謝に影響を及ぼすことが明らかになった。今後、Elovl5とコレステロール代謝のリンクを担う鍵因子や分子機序を解明し、脂肪酸組成制御に基づいた脂質異常症や動脈硬化症の新しい治療法の開発につなげたい。

Research Products

• [Journal Article] Cide-a and Cide-c are induced in the progression of hepatic steatosis and inhibited by eicosapentaenoic acid. (2010)
  • Author(s): Jinno Y, Nakakuki M, Sato A, Kawano H, Notsu T, Mizuguchi K, Shimano H.
  • Journal Title: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. Volume: 83 Pages: 75-81
  • NAID: 120007137938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of pitavastatin (LIVALO tablet) on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in hypercholesterolemic patients with chronic kidney disease. Sub-analysis of the LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) Study. (2010)
  • Author(s): Kimura K, Shimano H, Yokote K, Urashima M, Teramoto T.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 17 Pages: 601-9
  • NAID: 130004845320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New evidence on pitavastatin : efficacy and safety in clinical studies. (2010)
  • Author(s): Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M.
  • Journal Title: Expert Opin Pharmacother. Volume: 11 Pages: 817-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein kinase Cbeta mediates hepatic induction of sterol-regulatory element binding protein-1c by insulin. (2010)
  • Author(s): Yamamoto T, Watanabe K, Inoue N, Nakagawa Y, Ishigaki N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Yahagi N, Gotoda T, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: J Lipid Res. Volume: 51 Pages: 1859-70
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, TeraokaY, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 285 Pages: 11681-91
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー代謝の調節と遺伝子発現制御 (2010)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場(岐阜市)
  • Year and Date: 2010-07-15
• [Presentation] New aspect of hepatic insulin resistance : fatty acid composition (2010)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岡山全日空ホテル(岡山市)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Remarks]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/