卵巣癌の薬剤獲得耐性における「進化」を標的とした治療法の開発

• Project/Area Number: 22659301
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 鈴木 彩子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90378696)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松村 謙臣 京都大学, 医学研究科, 助教 (20452336) ; 小阪 謙三 京都大学, 医学研究科, 講師 (90359828) ; 小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90192062)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥3,430,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 化学療法耐性 / 化学療法 / 獲得耐性 / バイオインフォマティックス

Research Abstract

1)化学療法耐性の卵巣明細胞腺癌に高発現しているHNF1βは、酸化ストレス耐性をもたらしていることが明らかになった。シスプラチンをはじめとする化学療法剤は癌細胞内の酸化ストレスを惹起するため、HNF1βによる酸化ストレス耐性が卵巣明細胞腺癌の化学療法耐性に寄与している可能性が示唆された。
2)卵巣漿液性腺癌の発現マイクロアレイ解析によって、化学療法に耐性で予後不良の癌では、免疫反応が乏しく、その背景にはMHC class1分子の欠如があることが明らかになった。
3)卵巣癌に対して化学療法を行う前と後のマイクロアレイデータの比較によって、化学療法によって免疫反応が生じることは、化学療法への感受性と関連していることが明らかとなった。
4)卵巣癌において、CD1,CD4,CD8,CD57,FOXP3,PD1がそれぞれ陽性のリンパ球数、さらに、腫瘍細胞由来の免疫抑制分子であるPD-L1,PD-L2,COX-1,COX-2,TGF-β1の発現を免療組織染色で調べて、hierarchical clusteringで分類したところ、CD4陽性リンパ球および、CD8陽性リンパ球が腫瘍内に浸潤している卵巣癌では、もっとも予後がよく、化学療法に感受性を示し、その他のタイプでは免疫抑制分子のいずれかの高発現を認めた。したがって、卵巣癌において、腫瘍細胞由来の免疫抑制分子が化学療法耐性をもたらしており、同シグナルをブロックすることで予後が改善すると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Phase II study of oral et oposide and intravenous irinotecan for patients with platinum-resistant and taxane-pretreated ovarian cancer : Japan Clinical Oncology Group Study 0503 (2012)
  • Author(s): Matsumoto K, Katsumata N, Saito I, Shibata T, Konishi I, Fukuda H, Kamura T.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 42(3) Issue: 3 Pages: 222-5
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2011.01752.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The comprehensive assessment of local immune status of ovarian cancer by the clustering of multiple immune factors (2011)
  • Author(s): Hamanishi J, Mandai M, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Yoshioka Y, Kosaka K, Konishi I.
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 141(3) Issue: 3 Pages: 338-47
  • DOI: 10.1016/j.clim.2011.08.013
  • NAID: 120003610113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ovarian clear cell carcinoma as a stress-responsive cancer : influence of the microenvironment on the carcinogenesis and cancer phenotype (2011)
  • Author(s): Mandai M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Konishi I.
  • Journal Title: Cancer Lett Volume: 310(2) Issue: 2 Pages: 129-33
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.06.039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinguishing primary from secondary mucinous ovarian tumors : an algorithm using the novel marker DPEP1. (2011)
  • Author(s): Okamoto T, Matsumura N, Mandai M, Oura T, Yamanishi Y, Horiuchi A, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Shiozawa T, Konishi I.
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: 24 Pages: 267-276
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oct4 expression in immature teratoma of the ovary : relevance to histologic grade and degree of differentiation. (2011)
  • Author(s): Abiko K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Baba T, Horiuchi A, Mikami Y, Yoshioka S, Wakasa T, Shiozawa T, Konishi I.
  • Journal Title: American Journal of Surgical Pathology Volume: 34 Pages: 1842-1848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic suppression of the TGF-beta pathway revealed by transcriptome profiling in ovarian cancer. (2011)
  • Author(s): Matsumura N, Huang Z, Mori S, Baba T, Fujii S, Konishi I, Iversen ES, Berchuck A, Murphy SK.
  • Journal Title: Genome Research Volume: 21 Pages: 74-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GPR54 Is a Target for Suppression of Metastasis in Endometrial Cancer. (2011)
  • Author(s): Kang HS, Baba T, Mandai M, Matsumura N, Hamanishi J, Kharma B, Kondoh E, Yoshioka Y, Oishi S, Fujii N, Murphy SK, Konishi I.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 10 Pages: 580-590
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The activated transforming growth factor-beta signaling pathway in peritoneal metastases is a potential therapeutic target in ovarian cancer. (2011)
  • Author(s): Yamamura S, Matsumura N, Mandai M, Huang Z, Oura T, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Kang HS, Okamoto T, Abiko K, Mori S, Murphy SK, Konishi I.
  • Journal Title: International Journal of Cancer
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sorafenib efficacy in ovarian clear cell carcinoma revealed by transcriptome profiling. (2010)
  • Author(s): Matsumura N, Mandai M, Okamoto T, Yamaguchi K, Yamamura S, Oura T, Baba T, Hamanishi J, Kang HS, Matsui S, Mori S, Murphy SK, Konishi I.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 101 Pages: 2658-2663
  • NAID: 10027834982
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 卵巣癌に対する抗がん剤治療は腫瘍局所の免疫を変化させる"The immunologic change in ovarian cancer patients after chemotherapy" (2011)
  • Author(s): 濱西潤三、万代昌紀、小西郁生
  • Organizer: 第15回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2011-06-30
• [Presentation] Genome-wide methylation analyses reveal a prominent role of HNF1 network genes, via hypomethylation, in ovarian clear cell carcinoma. (2011)
  • Author(s): Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M, Konishi I, Berchuck A, Murphy SK
  • Organizer: The 42nd Annual Meeting on Women's Cancer
  • Place of Presentation: Orland, FL, USA
  • Year and Date: 2011-03-06
• [Presentation] A study on Long Term Survival after Recurrence of Epithelial Ovarian Cancer (2011)
  • Author(s): Yumiko Yoshioka, Megumi Onaka, Noriomi Matsumura, Akihiko Ueda, Tsukasa Baba, Ayako Suzuki, Kenzo Kosaka, Masaki Mandai, Ikuo Konishi
  • Organizer: 2nd Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO)
  • Place of Presentation: Seoul, Korea