ケミカルゲノミクスに基づく創薬インフォマティクスの開拓

• Project/Area Number: 22681031
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Medical genome science
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 奥野 恭史 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20283666)
• Project Period (FY): 2010 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000); Fiscal Year 2011: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2010: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
• Keywords: ケミカルゲノミクス / ドラッグデザイン / 機械学習 / 構造活性相関

Research Abstract

本研究は、ケミカルゲノミクス情報として集積された大量の化合物-タンパク質相互作用情報から相互作用パターンを包括的に抽出し、それらに基づく化学構造-標的タンパク質-活性値の多次元構造活性相関モデルの構築を目指すものである。そこで当該年度では、これまで研究開発してきた相互作用予測の拡張として、定量性パラメータを導入するために、活性値が判明しているペアを学習サンプルとしてリグレッサーを構築し、活性未知のペアについて活性値を予測するモデルを構築した。予測モデルの性能評価をするために、ここでは、シトクロムP450(CYP)の阻害活性データへの適用を試みた。予測性能は、すべての属性を用いる場合と、徐々に属性数を削減した場合について、リグレッサーとして、サポートベクトル回帰(SVR)を用いて評価した。
これらはカーネルに基づくリグレッサーとして代表的なものであり、諸問題において高い予測性能が報告されていることから、本問題においても有用であると考えられる。なお、属性選択の効率的な計算が可能となるのは、化合物のカーネルが線形カーネルの場合に限定されるが、属性選択とリグレッサーによる予測は独立したプロセスであるので、予測には線形カーネルに加えてRBFカーネルも用いた。予測性能の指標としては、r2値を用いた。検証試験は、n=798のサンプルを、学習サンプルとテストサンプルにランダムに6:1に分割し、学習サンプルのみを用いて属性選択およびリグレッサーの構築をおこない、テストサンプルに適用した。このプロセスを20回繰り返し、r2値の平均、標準偏差を算出した。その結果、タンパク質カーネルによって、性能に多少の違いはあるが、r2値の平均値としては、線形カーネルでは最大0.48、RBFカーネルでは最大0.60程度の比較的高い値が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of multiple compound-protein interactions reveals novel bioactive molecules (2011)
  • Author(s): Yabuuchi, H., Okuno, Y., (他8名)
  • Journal Title: Molecular Systems Biology Volume: 7 Pages: 472-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 医薬品による有害事象の自発報告システム (2011)
  • Author(s): 栄田敏之, 角山香織, 奥野恭史
  • Journal Title: 人工知能学会誌 Volume: 26 Pages: 126-130
• [Journal Article] Cross-target view to feature selection : identification of molecular interaction features in ligand-target space (2010)
  • Author(s): Niijima, S., Yabuuchi, H., Okuno, Y.
  • Journal Title: J.Chem.Inf.Model. Volume: 51 Pages: 15-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands : a potential strategy for receptor de-orphanization (2010)
  • Author(s): van der Horst, E., Okuno, Y., (他7名)
  • Journal Title: BMC Bioinformatics Volume: 11 Pages: 316-316
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormal Epithelial Cell Polarity and Ectopic Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Expression Induced in Emx2 KO Embryonic Gonads (2010)
  • Author(s): Kusaka, M., Okuno, Y., (他14名)
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 151 Pages: 5893-5904
  • NAID: 120005227384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A reverse transcriptase stop assay revealed diverse quadruplex formations in UTRs in mRNA (2010)
  • Author(s): Hagihara, M., Okuno, Y., (他3名)
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. Volume: 20 Pages: 2350-2353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression profiling of cumulus cells reveals functional changes during ovulation and central roles of prostaglandin EP2 receptor in cAMP signaling (2010)
  • Author(s): Tamba, S., Okuno, Y., (他8名)
  • Journal Title: Biochimie Volume: 92 Pages: 665-675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model (2010)
  • Author(s): Terada, N., Okuno, Y., (他15名)
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 70 Pages: 1606-1615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N(1)-substituted norcymserine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors (2010)
  • Author(s): Takahashi, J., Okuno, Y., (他10名)
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. Volume: 20 Pages: 1718-1720
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6 (2010)
  • Author(s): Doi, M., Okuno, Y., (他13名)
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 16 Pages: 67-74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 信頼性・操作性に優れた医薬品有害事象解析システムの開発 (2011)
  • Author(s): 藪内弘昭, 奥野恭史, (他7名)
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [Presentation] 有害事象自発報告データベースを用いた白金系抗がん剤の過敏症反応の解析 (2011)
  • Author(s): 角山香織, 新島聡, 藪内弘昭, 奥野恭史, 栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [Presentation] Reverse Polypharmacology to explore novel bioactive molecules (2010)
  • Author(s): J.B.Brown, Yasushi Okuno
  • Organizer: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PacifiChem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu(Hawaii)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-12-18
• [Presentation] Chemical genomics based approach for prediction of GPCR agonists/antagonists (2010)
  • Author(s): 白石慧, 新島聡, 奥野恭史
  • Organizer: 2010年日本バイオインフォマティクス学会年会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂(福岡県)
  • Year and Date: 2010-12-13
• [Presentation] Data mining of multiple compound-protein interactions for drug discovery (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: 第33回情報化学討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学(徳島県)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] Chemical Space Travel:インフォマティクスによる包括的な活性化合物探索 (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: 株式会社ペプチド研究所 特別講演
  • Place of Presentation: ペプチド研究所 彩都研究所(大阪府)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-15
• [Presentation] 分子標的創薬からシステム創薬へ (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: CBI学会2010年大会
  • Place of Presentation: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] Fragment-based de novo design of bioactive compounds by particle swarm optimization (2010)
  • Author(s): 諧肇, 金井千里, 奥野恭史
  • Organizer: 情報計算化学生物学会(CBI学会)2010年大会
  • Place of Presentation: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] Gene profile of electroconvulsive seizures of the paraventricular nucleus of hypothalamus (2010)
  • Author(s): 瀬木(西田)恵里, 坂井田真理, 土屋創建, 杉本幸彦, 奥野恭史
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] ケミカルゲノミクスがもたらす多分子対多分子の多重相互作用とその創薬への可能性 (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: サントリー生物有機科学研究所セミナー・コロキウム
  • Place of Presentation: サントリー生物有機科学研究所(大阪府)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-05-25
• [Book] Handbook of Systems Toxicology "In Silico Toxicology Prediction Using Toxicogenomics Data" (2011)
  • Author(s): Yasushi Okuno
  • Total Pages: 8
  • Publisher: Wiley-Blackwell
• [Book] 薬学の展望とロードマップ"創薬を成功に導く情報戦略" (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 日本薬学会
• [Book] 医薬ジャーナル 増刊号 新薬展望2010"創薬インフォティクス" (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Total Pages: 6
  • Publisher: (株)医薬ジャーナル社
• [Remarks]
  • URL: http://pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.jp/