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高コレステロール血症治療薬スタチンによる横紋筋融解症発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22790257
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field General pharmacology
Research InstitutionFukushima Medical University

Principal Investigator

坂本 多穂  Fukushima Medical University, 医学部, 講師 (80433150)

Project Period (FY) 2010 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsスタチン / 骨格筋 / 横紋筋融解症 / 小胞輸送 / イソプレニル化 / 低分子量G蛋白質 / ATP / 筋原線維
Research Abstract

高コレステロール血症治療薬スタチンは横紋筋融解症や筋力低下などの筋毒性をもつが、その発症機序は不明である。低分子量G蛋白質Rabは、脂質ゲラニルゲラニルピロ燐酸(GGPP)を介してオルガネラ膜に結合し、小胞輸送を制御する。我々は以前、スタチンがGGPPを枯渇させ、Rabを不活性化させて筋空胞変性を起こすと報告した(Sakamoto et al.,2007EASEB J)。しかし、Rabには60以上のアイソフォームがあり、それぞれが固有の輸送経路を制御する。本研究では、スタチンがどのRabアイソフォーム、どの経路を阻害し筋毒性を起こすのか調べた。小胞体・ゴルジ輸送は全小胞輸送系の起点であり、Rab1Aが制御する。初代培養ラット骨格筋線維に1μMフルバスタチン(Flv)を4日間作用させると、Rab1Aは膜から離脱した。GGPP補充で膜への結合は回復した。GGPPは、Flvによる空胞変性と壊死も抑制した。ER-ゴルジ輸送阻害薬ブレフェルジンAはFlvによる毒性を再現した。以上より、スタチンがRab1Aを阻害し、細胞内の物流が停滞して、筋が壊死すると考えられる。さらに、スタチンによる筋収縮低下について検討した。Flv(10μM)存在下で筋線維を3日間培養するとカフェイン誘起性収縮が有意に抑制した。スタチンは、筋原線維には影響しなかったが、筋小胞体Ca^(2+)貯蔵量および筋ATP量を低下させ、これらが収縮抑制の原因と考えられた。スタチンはミトコンドリア障害を起こし、これがATP低下の原因だと思われる。GGPPはスタチンによる収縮抑制、ATP低下を抑制した。本研究より、スタチンによる筋壊死や収縮抑制が低分子量G蛋白質の不活性化が原因であることが分かった。またスタチンの毒性が、GGPP補充で軽減できることも分かった。治療への応用が期待される。

Report

(1 results)
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2010

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Mechanism of statin-induced contractile dysfunction in rat cultured skeletal myofibers.2010

    • Author(s)
      Tanaka S, Sakamoto K, Yamamoto M, Mizuno A, Ono T, Waguri S, Kimura J.
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 114 Pages: 454-463

    • NAID

      10029891212

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] フルバスタチンによるラット骨格筋ミトコンドリア膜電位の低下2010

    • Author(s)
      坂本多穂, 山本雅哉, 水野杏奈, 田中祥子, 和栗聡, 木村純子
    • Organizer
      第61回 日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      札幌市
    • Year and Date
      2010-09-10
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] スタチンによる横紋筋融解症の発症機序2010

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      第9回生物化学若手研究者セミナー
    • Place of Presentation
      仙台市
    • Year and Date
      2010-08-28
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] フルバスタチンによる骨格筋毒性にRab1阻害と小胞体-ゴルジ輸送の異常が関与する2010

    • Author(s)
      坂本多穂, 和栗聡, 木村純子
    • Organizer
      第87回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      盛岡市
    • Year and Date
      2010-05-19
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL: 

Published: 2010-08-23   Modified: 2016-04-21  

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