小胞体ストレスを介した運動神経細胞変性機構の解析

• Project/Area Number: 22790261
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 宏昌 東京医科大学, 医学部, その他 (10424178)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2010: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 神経科学 / 筋萎縮性側索硬化症 / 小胞体ストレス / TDP-43 / 神経変性疾患 / Caspase / 神経細胞死

Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)は上位下位両運動神経が変性脱落する進行性の運動神経変性疾患である。中年期以降に発症し、発症から約2～5年で死に至る。現在根本的治療薬はない。
TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は殆どのALS患者で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、また孤発性家族性両ALS患者においてTDP-43遺伝子に変異が認めらることから、TDP-43の異常がALSの発症に密接に関与していることが示唆されている。
これまで我々は、TDP-43の発現がALS患者の脊髄などにおいて上昇していることに着目し、高発現TDP-43が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果TDP-43は内在性の約2～5倍量の高発現によりBimの発現誘導およびBcl-xLの発現を低下させ、Caspase依存性神経細胞死を導くことを明らかにした。
当該年度は、TDP-43誘導性神経細胞死のより詳細なメカニズムを解析し、以下のことを明らかにした。
1.高発現TDP-43は小胞体ストレス誘導性細胞死メディエーターであるCHOPの発現を上昇させることにより神経細胞死を導く。
2.ALS原因遺伝子であり、またその生理的機能として小胞体ストレス応答の一経路であるIRE1/XBP1経路を活性化することが知られているVAPBについて、VAPB関連ALSにTDP-43の神経毒性が関与しているか検討したところ、野生型VAPBはTDP-43による細胞死を抑制するが、変異型(P56S)はTDP-43の神経毒性を増強した。
3.グリア細胞を含む非神経細胞においては、高発現TDP-43はp53依存性G2/M期停止を導く。

Research Products

• [Journal Article] TDP-43 toxicity is mediated by the unfolded protein response-unrelated induction of C/EBP homologous protein expression (2012)
  • Author(s): Hiroaki Suzuki
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: VOL.90 Issue: 3 Pages: 641-647
  • DOI: 10.1002/jnr.22777
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of TDP-43 causes partially p53-dependent G2/M arrest and p53-independent cell death in HeLa cells (2012)
  • Author(s): Lee Kikyo, Hiroaki Suzuki (Co-first author)
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: VOL.506 Pages: 271-276
  • NAID: 120005340753
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant VAPB enhances TDP-43-induced motor neuronal toxicity (2011)
  • Author(s): Hiroaki Suzuki
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: VOL.119 Issue: 5 Pages: 1099-1107
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07491.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43-induced death is associated with altered regulation of Bim and Bcl-xL and attenuated by caspase-mediated TDP-43 cleavage (2011)
  • Author(s): Hiroaki Suzuki, Kikyo Lee, Masaaki Matsuoka
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 13171-13183
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VSTM2L is a novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide Humanin (2011)
  • Author(s): Rossini L, Hashimoto Y, Suzuki H, Kurita M, et al.
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ALS変異型VAPBはTDP-43の神経毒性を増強させる (2012)
  • Author(s): 鈴木宏昌
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 2012-03-16
• [Presentation] ALS-linked mutant VAPB enhances TDP-43-induced motor neuron toxicity (2011)
  • Author(s): Hiroaki Suzuki
  • Organizer: Society for Neuroscience, 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC
  • Year and Date: 2011-11-12
• [Presentation] TDP-43の神経毒性はBimの発現上昇およびBcl-xLの発現低下を介して誘導される (2011)
  • Author(s): 鈴木宏昌、李嬉京、松岡正明
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜、日本
  • Year and Date: 2011-03-22
• [Presentation] Activated caspases modify TDP-43-induced toxicity in motor neuronal cells (2010)
  • Author(s): Hiroaki Suzuki, Kikyo Lee, Masaaki Matsuoka
  • Organizer: Society for Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2010-11-17
• [Remarks]
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/pharmacol/top.html