ウイルス遺伝子HBZによる制御性T細胞の異常とHTLV-1病原性発現機構解析

• Project/Area Number: 22790429
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Virology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 佐藤 賢文 京都大学, ウイルス研究所, 助教 (70402807)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2010: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 慢性ウイルス感染症 / ウイルス病原性 / 制御性T細胞 / HTLV-1 / ウイルス発がん

Research Abstract

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は一部の感染者に白血病や慢性炎症性疾患などの病気を引き起こす。本研究ではHTLV-1による病原性発現機構を明らかにするために、HTLV-1感染細胞、ATL細胞において恒常的に発現しているウイルス遺伝子HBZに注目して病原性発現機構について解析を行った。
HBZトランスジェニックマウスを用いた解析では異常なFoxp3+制御性T細胞の増加を認め、慢性炎症やリンパ腫等の感染者と類似の病気を起こすことが明らかとなった(PLoS Pathogen 2011)。
その分子メカニズムとして以下の事を明らかにした。
(1)HBZはp300と協調する事で宿主の細胞内シグナルTGF-bを活性化しFoxp3の発現を誘導すること
(2)HBZを制御性T細胞に発現させると、転写因子Foxp3の機能を阻害すること
(3)HBZによる制御性T細胞の異常誘導メカニズムとして、宿主転写因子であるNFAT, Foxp3とinteractionすること(PLoS Pathogen 2011)
さらに制御性T細胞の異常の有無についてヒト感染者で検討を行った。50例のHTLV-1感染者(ATL10例、HAM/TSP患者10例、無症候性キャリア30例)と10例の健常人を比較対象コントロールとして解析を行い、以下の結果を得た。
(1)HTLV-1感染者ではFoxp3陽性制御性丁細胞の増加を認めた。
(2)プロウイルスの量とFoxp3陽性細胞の間に正の相関を認めた。
以上の事はHBZトランスジェニックマウスで見られたCD4T細胞分画の特徴が実際の感染者のものとよく相関していることを示している。
本研究によりHTLV-1感染細胞でHBZ遺伝子の発現により誘導されるFoxp3制御性T細胞の異常は、HTLV-1の病原性において非常に重要である事、さらにその分子メカニズムについて明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] HTLV-1 bZIP Factor Induces T-cell Lymphoma and Systemic Inflammation In Vivo (2011)
  • Author(s): 佐藤賢文
  • Journal Title: PLoS Pathogens Volume: 7
  • NAID: 120002807462
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1 and the host immune system : How the virus disrupts immune regulation, leading to HTLV-1 associated diseases. (2010)
  • Author(s): 佐藤賢文
  • Journal Title: J Clin Exp Hematopathol Volume: 50 Pages: 1-8
  • NAID: 10026387749
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] APOBEC3G Generates Nonsense Mutations in HTLV-1 Proviral Genomes In Vivo (2010)
  • Author(s): Fan Jun
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 84 Pages: 7278-87
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HBZはアポトーシス促進性分子であるBimの発現を抑制しアポトーシスを阻害する (2010)
  • Author(s): 中西梓
  • Organizer: 第3回HTLV-1研究会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所(東京都)
  • Year and Date: 2010-08-29
• [Presentation] HTLV-1 bZIP Factorのトランスジェニックマウスは慢性炎症性疾患とT細胞リンパ腫を起こす (2010)
  • Author(s): 佐藤賢文
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factorはコアクチベーターp300/CBPを介してTGF-betaシグナルを亢進する (2010)
  • Author(s): 趙鉄軍
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
• [Presentation] HBZはアポトーシス促進性分子であるBimの発現を抑制しアポトーシスを阻害する (2010)
  • Author(s): 中西梓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
• [Presentation] HBZ expression in CD4+ T cells impairs cell-mediated immunity against Listeria monocytogenes (2010)
  • Author(s): 菅田謙治
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
• [Presentation] APOBEC3G generates nonsense mutation in HTLV-1 proviral genome in vivo (2010)
  • Author(s): 佐藤賢文
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
• [Presentation] The HTLV-1 bZIP Factor gene is responsible for leukemogenesis of adult T-cell leukemia (2010)
  • Author(s): 松岡雅雄
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factorによるT細胞発がん機構 (2010)
  • Author(s): 佐藤賢文
  • Organizer: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島県)(招待講演)
• [Presentation] HBZ発現はIFN-γ産生を抑制し、HSV-2感染に対する細胞性免疫を障害する (2010)
  • Author(s): 菅田謙治
  • Organizer: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島県)
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factorによる炎症惹起機構 (2010)
  • Author(s): 田口奈々絵
  • Organizer: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島県)