脂肪萎縮性糖尿病の病態とレプチン作用における肝AMPKの意義に関する研究

• Project/Area Number: 22790858
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 宮本 理人 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60456887)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2010: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 生理学 / 脂肪萎縮性糖尿病 / AMPK / 自律神経系 / レプチン

Research Abstract

申請者はこれまでに脂肪萎縮性糖尿病のモデル動物、A-Zipトランスジェニックマウスでは肝臓におけるAMPK活性及び下流の代謝制御シグナルの減弱が生じていることのほか、レプチン投与により骨格筋のみならず肝臓においてもAMPKの活性化が生じることなどを解明してきた。本研究の初年度においてまず、レプチントランスジェニックマウスにおいても骨格筋のみならず肝臓におけるAMPK活性の亢進が生じていることを見出した。A-ZIPトランスジェニックマウスをレプチントランスジェニックマウスと交配したF1マウスを解析したところ、F1マウスではレプチントランスジェニックマウスと同程度にまで骨格筋および肝臓のAMPK活性の亢進が生じていた。この時、骨格筋および肝臓における異所性脂肪の蓄積も完全に解消されていた。
さらにメカニズムに関して検討したところ、レプチン投与による肝AMPK活性化は迷走神経切断手術による影響を受けず、化学的交感神経除神経により完全に阻害されることを見出した。さらに、αブロッカーの共投与によっても完全に阻害されることから、レプチンは交感神経系α作用を介して肝AMPK活性化作用を示すと考えられる。なお、βブロッカー共投与による阻害は認められなかった。次に、レプチンが直接肝臓に作用し、AMPK活性化を引き起こす可能性に関して単離肝細胞を用いて検討したところ、レプチン刺激によるAMPK活性化は単離肝細胞では生じず、活性はむしろ一時的に低下したことから、骨格筋と異なり、肝臓ではレプチンの直接作用によるAMPK活性化は生じないと考えられた。
以上より、脂肪萎縮性糖尿病における脂肪肝の発症ないし進展に肝AMPKシグナルの減弱が関与し、レプチンは肝臓への直接作用ではなく、交感神経系のα作用を介した中枢性のシグナルを介して肝AMPKを活性化し、脂肪肝を改善する可能性が示唆された。(宮本ら,投稿中)

Research Products

• [Presentation] Mechanism of Hepatic AMPK Activation by Leptin and Its Pathophysiological Significance in Lipoatrophic Diabetes. (2010)
  • Author(s): Licht Miyamoto, Ken Ebihara, Tatsuya Hayashi, Kazuwa Nakao
  • Organizer: FASEB summer research conferences
  • Place of Presentation: 滋賀県大津市 大津プリンスホテル
• [Presentation] Generation of a genetically obese leptin deficient rat (2010)
  • Author(s): Aizawa-Abe M, Ebihara K, Miyazawa T, Tomita T, Kusakabe T, Yamamoto Y, Miyamoto L, Mashimo T, Hosoda K, Serikawa T, Nakao K.
  • Organizer: 11^<th> International Congress on Obesity
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] Leptin improves diabetes, diabetic complications and longebity in non-obese, insulin-deficient Akita mice (2010)
  • Author(s): Fujikura J, Naito M, Kusakabe T, Yamamoto Y, Miyamoto L, Abe M, Ebihara K, Hosoda K, Nakao K.
  • Organizer: 11^<th> International Congress on Obesity
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] Mechanism of hepatic 5'AMP-activated protein kinase(AMPK) activation by leptin and pathophysiological significance of hepatic AMPK in lipoatrophic diabetes (2010)
  • Author(s): Miyamoto L, Ebihara K, Kusakabe T, Aotani D, Yamamoto-Kataoka S, Sakai T, Aizawa-Abe M, Yamamoto Y, Fujikura J, Hayashi T, Hosoda K, Nakao K.
  • Organizer: 11^<th> International Congress on Obesity
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] Gene analysis of congential generalized lipodystrophy in Japan (2010)
  • Author(s): Sakai T, Kusakabe T, Ebihara K, Aotani D, Yamamoto-Kataoka S, Fujisawa T, Yamamoto Y, Aizawa-Abe M, Miyamoto L, Miyazawa T, Hosoda K, Nakao K.
  • Organizer: 11^<th> International Congress on Obesity
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] Amylin enhances the effect of leptin on AMPK activity and energy metabolism in diet-induced obese mice (2010)
  • Author(s): Toru Kusakabe, Ken Ebihara, Licht Miyamoto, Takeru Sakai, Daisuke Aotani, Yuji Yamamoto, Sachiko Yamamoto-Kataoka, Megumi Aizawa-Abe, Junji Fujikura, Kiminori Hosoda, Kazuwa Nakao.
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: Whistler, Canada
• [Presentation] Hepatic 5'AMP-Activated Protein Kinase in Lipoatrophic Diabetes and Leptin (2010)
  • Author(s): Licht Miyamoto, Ken Ebihara, Toru Kusakabe, Daisuke Aotani, Sachiko Yamamoto-Kataoka, Takeru Sakai, Yuji Yamamoto, Megumi Aizawa-Abe, Tatsuya Hayashi, Kiminori Hosoda, Kazuwa Nakao.
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: Whistler, Canada
• [Presentation] 新規遺伝子変異動物作成技術を用いたレプチン遺伝子変異ラットの開発 (2010)
  • Author(s): 阿部恵、海老原健、宮澤崇、冨田努、日下部徹、山本祐二、宮本理人、真下知士、細田公則、芹川忠夫、中尾一和
  • Organizer: 第31回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 群馬県前橋市 前橋テルサ
• [Presentation] Leptin Transgenic Akita mouseを用いたインスリン分泌低下型糖尿病に対するレプチン治療 (2010)
  • Author(s): 内藤雅喜、藤倉純二、海老原健、宮永史子、日下部徹、宮本理人、山本祐二、野口倫生、冨田努、孫徹、細田公則、中尾一和
  • Organizer: 第31回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 群馬県前橋市 前橋テルサ
• [Presentation] 膵ss細胞由来ホルモン、アミリンの糖脂質代謝におけるレプチン抵抗性改善作用の検討 (2010)
  • Author(s): 日下部徹、海老原健、酒井建、宮本理人、青谷大介、片岡祥子、山本祐二、阿部恵、藤倉純二、細田公則、中尾一和
  • Organizer: 第31回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 群馬県前橋市 前橋テルサ
• [Presentation] アミリンによるレプチンの糖脂質代謝亢進作用の増強効果に関する検討 (2010)
  • Author(s): 酒井建、日下部徹、海老原健、宮本理人、青谷大介、片岡祥子、山本祐二、阿部恵、藤倉純二、細田公則、中尾一和
  • Organizer: 第53回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市 岡山コンベンションセンター
• [Presentation] 脂肪萎縮性糖尿病およびレプチン作用における肝5'AMP-Activated Protein Kinase(AMPK)の意義 (2010)
  • Author(s): 宮本理人、海老原健、日下部徹、青谷大介、片岡祥子、酒井建、山本祐二、林達也、細田公則、中尾一和
  • Organizer: 第53回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市 岡山コンベンションセンター
• [Presentation] 脂肪萎縮性糖尿病およびレプチン作用における肝5'AMP-Activated Protein Kinase(AMPK)の意義 (2010)
  • Author(s): 宮本理人、海老原健、日下部徹、青谷大介、片岡祥子、酒井建、小塚智沙代、阿部恵、山本祐二、藤倉純二、林達也、細田公則、中尾一和
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京 有楽町朝日ホール、東京国際フォーラム