生体膜リン脂質合成不全による筋ジストロフィーの病態解明と治療法開発

• Project/Area Number: 22791019
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 三橋 里美 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 病院・臨床検査部, レジデント (40466222)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2010: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 筋病学 / リン脂質 / ミトコンドリア

Research Abstract

この研究は、遺伝的なホスファチジルコリン合成酵素異常による「ミトコンドリアの巨大化を伴う筋ジストロフィー」の病態機序解明と治療法開発を目指したものである。
1.CHKBの相同遺伝子であるchkbにnull変異を持つマウスは、ヒト筋ジストロフィー同様ミトコンドリアの巨大化を示す。このマウスの骨格筋ではホスファチジルコリン含量が低下しているが、その脂肪酸分子種プロファイルをマススペクトロメとリー解析により調べたところ、骨格筋および骨格筋より単離したミトコンドリアにおいてドコサヘキサエン酸を含むホスファチジルコリンが著減していることがわかった。これは、ドコサヘキサエン酸を含むホスファチジルコリンによる治療に役立つ可能性を示唆している。
2.このマウスの骨格筋では、ミトコンドリアからの活性酸素産生が増加し、過酸化脂質が増加していることを見いだしている。酸化ストレスはミトコンドリア機能低下や骨格筋の変性に関わっていると考えられている。抗酸化薬であるトロロックスをモデルマウスに与え、治療効果を検討した。骨格筋において酸化ストレスの指標である過酸化脂質の減少がみられたが、ミトコンドリア形態には大きな変化は見られなかった。
3.このマウスの骨格筋では、ミトコンドリアが選択的に自己貪食され、病気の進行にしたがい、経時的に消失していくことを見いだした。この疾患の特徴であるミトコンドリアの形態異常にミトコンドリア選択的オートファジーが関わっている可能性を示唆した。

Research Products

• [Journal Article] A Congenital Muscular Dystrophy with Mitochondrial Structural Abnormalities Caused by Defective De Novo Phosphatidylcholine Biosynthesis (2011)
  • Author(s): 三橋里美
  • Journal Title: The American Journal of Human Genetics Volume: 88 Issue: 6 Pages: 845-851
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Muscle choline kinase beta defect causes mitochondrial dysfunction and increased mitophagy (2011)
  • Author(s): 三橋里美
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 20(19) Issue: 19 Pages: 3841-3851
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phospholipid synthetic defect and mitophagy in muscle disease (2011)
  • Author(s): Satomi Mitsuhashi
  • Journal Title: Autophagy Volume: 7 Issue: 12 Pages: 1559-1561
  • DOI: 10.4161/auto.7.12.17925
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel congenital muscular dystrophy with mitochondrial structural abnormalities (CMDmt) caused by defective de novo phosphatidylcholine biosynthesis (2010)
  • Author(s): Satomi Mitsuhashi
  • Organizer: World Muscle Society
  • Place of Presentation: 熊本、崇城大学市民ホール
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/news/news_101029.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許(通常出願) (2010)
  • Inventor(s): 西野一三, 三橋里美
  • Industrial Property Rights Holder: 西野一三, 三橋里美
  • Industrial Property Number: 2010-122028
  • Filing Date: 2010-05-27