うつモデルマウスにおけるエピジェネティックな遺伝子発現調節異常の検討

• Project/Area Number: 22791126
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 内田 周作 Yamaguchi University, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10403669)
• Project Period (FY): 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2010: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: うつ病 / ストレス / エピジェネティクス / グリア細胞由来神経栄養因子 / ヒストン脱アセチル化酵素

Research Abstract

気分障害の病態には神経可塑性異常が想定され、そこには遺伝的要因と環境要因が関与している。本研究は環境要因(エピジェネティクス)の主役の1つであるヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)に注目し、我々が独自に確立した遺伝的素因としてストレス脆弱性を有するモデルマウスを用い、HDACsを介した遺伝子発現制御機構の異常とうつ病態との関連を、分子生物学的・生化学的・行動学的手法によって解析した。以下、本年度の研究成果を記す。
1.ストレスに適応できたマウスの脳内でGDNFの発現量は増加していた。一方、ストレスに適応できなかったマウス(うつ状態のマウス)では、GDNFの量は低下していた。
2.ストレスに弱いマウスの脳内でHDAC2の発現量は増加していた。また、HDAC2はGDNFプロモーター領域に結合していたことから、HDAC2を介したエピジェネティックなGDNF遺伝子転写抑制が認められた。
3.ウイルスベクターを用いてHDAC2の機能を阻害したマウスは、ストレスに適応でき、GDNF発現量も変化しなかった。
4.HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果があることを確認した。
5.活性化型HDAC2を過剰発現させたマウスは慢性ストレスに適応できずにうつ様行動が増加していた。
6.ストレスに強いマウスでは、CREBがGDNFの発現量を促進していることが示唆された。
以上の結果から、HDAC2を介したGDNF遺伝子の発現制御機構の異常とうつ様行動との関連が示唆された。さらに、HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果を認めたことから、新規抗うつ薬の創薬につながる可能性が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Early life stress enhances behavioral vulnerability to stress through the activation of REST4-mediated gene transcription in the medial prefrontal cortex of rodents. (2010)
  • Author(s): Shusaku Uchida, et al.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 30 Pages: 15007-15018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal and genetic factors in stress-resilient and -vulnerable rats : A cross-fostering study. (2010)
  • Author(s): Shusaku Uchida, et al.
  • Journal Title: Brain Research Volume: 1316 Pages: 43-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered gene expression of histone deacetylases in mood disorder patients (2010)
  • Author(s): Teruyuki Hobara, et al.
  • Journal Title: Journal of Psychiatric Research Volume: 44 Pages: 263-270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant REST-mediated transcriptional regulation in major depressive disorder. (2010)
  • Author(s): Koji Otsuki, et al.
  • Journal Title: Journal of Psychiatric Research Volume: 44 Pages: 378-384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic status of Gdnf in the ventral striatum determines susceptibility and adaptation to daily stressful events.
  • Author(s): Shusaku Uchida, et al.
  • Journal Title: Neuron Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired hippocampal spinogenesis and neurogenesis and altered affective behavior in mice lacking heat shock factor 1.
  • Author(s): Shusaku Uchida, et al.
  • Journal Title: PNAS Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Early life stress enhances behavioral vulnerability to stress through the activation of REST4-mediated gene transcription in the medial prefrontal cortex of rodents. (2010)
  • Author(s): Shusaku Uchida, et al.
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: サンディエゴ・コンベンションセンター
  • Year and Date: 2010-11-14
• [Presentation] Involvement of REST4-mediated gene regulations in stress vulnera bility (2010)
  • Author(s): 内田周作, 他
  • Organizer: 第33回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 兵庫・神戸・国際会議場
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Book] 脳科学エッセンシャル 精神疾患の生物学的理解のために (2010)
  • Author(s): 神庭重信・加藤忠史(責任編集)
  • Total Pages: 315
  • Publisher: 中山書店