| Project/Area Number |
22H00200
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 21:Electrical and electronic engineering and related fields
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
平田 拓 北海道大学, 情報科学研究院, 教授 (60250958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10570228)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥41,730,000 (Direct Cost: ¥32,100,000、Indirect Cost: ¥9,630,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
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| Keywords | 電子スピン / 悪性腫瘍 / 酸素分圧 / pH / イメージング / 電子スピン共鳴 / 腫瘍 / マルチモーダルイメージング / 細胞外pH / スペクトル / 可視化 / 細胞外酸性化 |
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| Outline of Research at the Start |
固形腫瘍において、低酸素状態による治療効果の低下と細胞外酸性化によるがんの進行や転移を克服することが、がん治療の大きな課題となっている。これらのことから、悪性腫瘍において酸素が供給されている状態と細胞外酸性化を定量的に可視化することができれば、腫瘍の悪性度の評価や、抗がん剤や放射線照射に対する治療効果の早期予測が実現できる。酸素分圧と細胞外酸性化（pH）の可視化技術を飛躍的に向上させるために、電子スピンによるセンシングの共通技術である四次元スペクトル空間イメージング法の空間分解能を格段に向上すると共に、悪性腫瘍の治療効果を予測する数理モデルを開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) 酸素分圧及びpHイメージングの空間分解能向上に関する基礎的理解の向上
酸素分圧やpHイメージングは空間3次元とスペクトル空間1次元の4次元空間で行われるものであるが、基礎的な理解を深めるために、信号強度の3次元イメージングにおける空間分解能の評価の問題から取り組んだ。数値実験を援用して信号対雑音比（SNR）のレベルを変化させ空間分解能を比較検討したところ、上記の結果、SNRよりも投影数が空間分解能に与える影響が大きいことが示された。15N-PDTラジカル水溶液を対象とした場合、三次元撮像の投影数2048個の測定条件において、1mm以下の空間分解能を実現することができた。
(2) 画像重ね合わせの手法の改良
マウスの腫瘍を対象として複数のパラメータを可視化し、それらの画像を重ね合わせる際に、どこまでが腫瘍であるかを知る必要がある。プロトンMRIによるT2強調スライス画像から、自動で腫瘍の輪郭を抽出するMATLABコードを開発した。腫瘍部位を自動で抽出できるようになったため、他のパラメータ（酸素分圧やpH）の画像から腫瘍内のデータだけを取り出すことが容易になった。
(3) 腫瘍モデルマウスによるマルチモーダルイメージングの実証試験
米国ウエストバージニア大学の研究グループから提供された酸素感受性ラジカルプローブOX071の特性を750MHz連続波電子スピン共鳴分光で確認した。また、マウスへOX071ラジカル溶液を静脈投与した際の薬物動態を調べ、腫瘍モデルマウスから一定の信号強度を得るための連続投与条件を明らかにした。また、スペクトル空間イメージングを実施し、腫瘍において線幅マップを取得できることを示した。マウスの腫瘍部位のMRI撮像も合わせて行い、マルチモーダルイメージングの実験を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、主に3つの課題に取り組んだ。上記の研究実績でも述べたが、(1) 酸素分圧及びpHイメージングの空間分解能向上に関する基礎的理解の向上、(2) 画像重ね合わせの手法の改良、(3) 腫瘍モデルマウスによるマルチモーダルイメージングの実証試験に取り組んだ。
(1) 酸素分圧及びpHイメージングの空間分解能向上に関する基礎的理解の向上において、空間分解能に影響を与える複数のパラメータの影響度を評価した。空間分解能が1mmを下回る電子スピン共鳴イメージングを実現できることが示された。計測には空間分解能の他に、計測パラメータに対する計測精度と平均誤差も考慮する必要がある。ここでは、酸素分圧やpHの計測精度や真の値からのズレ（誤差）が問題となる。これまでの研究では酸素分圧の計測精度を改善する必要があり、引き続き、その点に取り組むこととする。
(2) 画像重ね合わせの手法の改良については、必要な技術開発が完了したと判断している。今後、腫瘍モデルマウスのイメージング実験において、画像重ね合わせを効率よく処理できると考えている。
(3) 腫瘍モデルマウスによるマルチモーダルイメージングの実証試験については、引き続き進めている。腫瘍モデルマウスのMRI形態イメージングと酸素分圧イメージング、さらにpHイメージングを試みる。また、腫瘍の酸化還元状態をイメージングするレドックスイメージングも併せて実施できる場合には、レドックスイメージングもマルチモーダルイメージングに追加する予定である。
これらの状況から、各項目において前進しており全体として「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度となる2025年度は、(1)腫瘍モデルマウスによる複合イメージングの実証試験に注力する。また、(2)酸素分圧イメージンの計測精度を確認し、さらに計測精度を向上するための対策を行う。加えて、(3)投与した薬剤の早期効果判定を行う数理モデルを構築し、薬剤投与後の腫瘍成長データを予測できるか実データを用いて検証する。
これらの目標を実現するために、次の課題に取り組む。(1-a)二種類の膵管がん細胞により担癌モデルマウスを作製し、酸素分圧の違いを可視化できるか検証する。腫瘍の作製には、組織の酸素分圧が高い、あるいは低いことが知られている二種類のがん細胞を用いる。また、酸素95%と二酸化炭素5%の混合ガスを腫瘍モデルマウスに呼吸させ、腫瘍組織の酸素分圧がどの程度上昇するのかを実験的に調査する。これは、酸素イメージングが動的な酸素分圧の変化に応答できるのかを調べる実験となる。 (1-b)腫瘍モデルマウスの酸素分圧、細胞外pH、レドックスイメージング、MRIによる腫瘍の形態画像から複合イメージングを実現し、各パラメータが薬剤による介入においてどのように変化するかを明らかにする。
(2)動物実験と並行して、酸素分圧の計測精度評価を行う。この評価には酸素分圧が既知の水溶液サンプルを用いる。蛍光酸素分圧センサーをゴールドスタンダードとして用いる。目標の計測精度4 mmHgを達成できるように技術的課題を解決する。
さらに、(3)腫瘍成長を予測する数理モデルを開発する。サポートベクターマシン（SVM）を開発することと、腫瘍成長データを集積することが求められる。SVMは2つのクラスに弁別する機能を実現するが、中間的な予測値を出すためには深層学習のアプローチが考えられる。いずれにしろ、実験データの蓄積が必要であることから、(1)の腫瘍モデルマウスの複合イメージングの実験を進める。
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