| Project/Area Number |
22H00401
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,510,000 (Direct Cost: ¥32,700,000、Indirect Cost: ¥9,810,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,210,000 (Direct Cost: ¥11,700,000、Indirect Cost: ¥3,510,000)
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| Keywords | RQC / 衝突リボソーム / 高速AMF / 小胞体ストレス応答 / リボソームユビキチン化 / クライオ電子顕微鏡 / 統合ストレス応答 (ISR) / リボトキシックストレス応答 (RSR) / 異常翻訳 / 翻訳品質管理RQC / RQT複合体 / ISR / RSR / CATテール付加 / 翻訳品質管理 / 異常タンパク質分解 / 非典型翻訳反応 / 機能欠損リボソームを分解する品質管理機構 / 脱ユビキチン化酵素 / リボソーム衝突 / タンパク質恒常性 / 翻訳品質管理機構 / 異常翻訳解消 / ストレス応答 / タンパク質恒常性維持 |
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| Outline of Research at the Start |
正確な遺伝子発現は生命現象の根幹であり、その破綻や異常は様々な疾患の原因となる。細胞の保持する品質管理機構は、遺伝子発現の異常を解消し、恒常性を維持する。研究代表者は、異常翻訳を認識し解消する翻訳品質管理機構RQCの分子基盤とタンパク質恒常性維持機能を解明した。本研究では、異常翻訳の感知応答システムとその生理機能の解明を目指して、①異常翻訳の実体②異常翻訳を感知し細胞応答を誘導するシステム③異常翻訳の解消機構の解明、について解明を進める。本研究により、新たなストレス応答シグナルの分子実体が解明され、タンパク質恒常性維持機構の理解が大きく進むことが期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
Various stresses and specific sequences cause abnormal translation termination at the elongation stage. The translation quality control mechanism that recognizes translation abnormalities and maintains protein homeostasis is essential for maintaining protein homeostasis, but the overall picture is still unclear. The quality control mechanism for abnormal translation termination, RQC (Ribosome-associated Quality Control), is highly conserved up to higher eukaryotes, and in particular, the addition of specific tag sequences and the degradation mechanism of abnormal proteins are common to prokaryotes. In this study, we analyzed 1) the nature of abnormal translation due to various stresses, 2) the system that detects abnormal translation and induces a cellular response, and 3) the mechanism for resolving abnormal translation and its physiological function.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
以下の研究成果は、いずれも学術的意義の高い研究であるだけでなく、新たな治療法や創薬への応用が期待される。主要な翻訳品質管理機構であるRQCが、異常翻訳の実体である衝突リボソームを認識し解消する分子機構を世界で初めて解明し、センサー因子が衝突リボソームの特異的構造を認識し解消する一連の反応を生化学的に再構成し、クライオ電子顕微鏡により構造を決定し、高速原子間力顕微鏡でリアルタイム1分子観察を行った。リボソームユビキチン化に起因する新規翻訳制御機構の発見、統合ストレス応答の主要なキナーゼであるGCN2とリボソームの複合体の構造決定と機能解析。
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