凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析
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22H00402
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥41,600,000 (Direct Cost: ¥32,000,000、Indirect Cost: ¥9,600,000)
Fiscal Year 2024: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 神経変性疾患 / タウ / ESCRT / ユビキチン / アミロイド / ESCRT-I / 凝集性タンパク質 / ゲノムワイドスクリーニング / プロテアソーム / リソソーム / 神経変性 |
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| Outline of Research at the Start |
脳の細胞内外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。多くの発症リスク因子が同定されているが、凝集性タンパク質の分子種が未同定の神経変性疾患も知られ、加齢性に凝集性を獲得するタンパク質が神経変性に関与している可能性や加齢に伴う脳機能低下にこれら加齢性凝集性タンパク質が関与することが推測されるが、実態は不明である。本研究では、申請者が新たに見いだしたこれら新規因子の作用機構の細胞・個体レベルの解析を通じて、凝集性タンパク質の動態の新規制御機構を明らかにするとともに、新たに同定した加齢依存性不溶化タンパク質の病態的意義を明らかにすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳の細胞内や細胞外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。ゲノムワイド関連 解析が盛んに行われ、多くの発症リスク因子が同定されているが、なぜ神経変性疾患において凝集性タンパク質が蓄積するのか、依然として 未 解明である。これらの問いに答えるため、アルツハイマー病のみならず様々な神経変性疾患で容易に蓄積して神経細胞傷害を引き起こすtau を モデル基質として、その蓄積と細胞内動態を指標としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った結果、凝集性タンパ ク質の量と細胞内局在を制御する新しい分子を複数同定した。特に、ESCRT-I複合体がユビキチン化tauをリソソーム分解のみならず、プロテアソーム分解へ導くことを明らかにすることが出来た。これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパク質をリソソーム分解へと導く経路であることが知られていたが、本発見は、ESCRT経路はリソソーム分解とプロテアソーム分解の細胞内二大タンパク質分解系に寄与することを示した初めての研究である。さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には遺伝性痙性対麻痺の原因となる変異が知られ、このヘニを細胞に導入することによりユビキチン化タウが蓄積することを示し、遺伝性痙性対麻痺の原因として、ユビキチン化タンパク質の分解異常が関与する可能性を示唆することとなり、これら疾患の病態解明にも大きな手がかりを提供する成果となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ESCRT経路が従来知られていたリソソーム分解のみならず、ESCRT-Iを介してユビキチン化タンパク質のプロテアソーム分解へちという全く新しい概念を提唱することが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
リソソーム分解/プ ロテアソーム分解の振り分け機構の解明およびtau以外のESCRT-I-プロテアソーム経路による分解基質を網羅的に探索し、この経路の生理的意 義を明らかにする。ESCRT-IはTSG101、UBAP1、VPS28、VPS37より構成されるが、UBAP1は遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子であり、その変異がユ ビキチンの認識、p97との会合、tauのプロテアソーム分解、リソソーム分解の 振り分けにどのように影響するかを観察するともに、UBAP1変異 ノックインマウスを作製し、個体におけるtau蓄積解析のモデルマウスを樹立し、リソソーム分解/プロテアソーム分解の適切な振り分け機構の 病態生理的意義を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
