| Project/Area Number |
22H00402
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥41,600,000 (Direct Cost: ¥32,000,000、Indirect Cost: ¥9,600,000)
Fiscal Year 2024: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 神経変性疾患 / タウ / ESCRT / ユビキチン / アミロイド / 凝集性タンパク質 / ESCRT複合体 / ミクロオートファジー / ミクログリア / ESCRT-I / ゲノムワイドスクリーニング / プロテアソーム / リソソーム / 神経変性 |
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| Outline of Research at the Start |
脳の細胞内外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。多くの発症リスク因子が同定されているが、凝集性タンパク質の分子種が未同定の神経変性疾患も知られ、加齢性に凝集性を獲得するタンパク質が神経変性に関与している可能性や加齢に伴う脳機能低下にこれら加齢性凝集性タンパク質が関与することが推測されるが、実態は不明である。本研究では、申請者が新たに見いだしたこれら新規因子の作用機構の細胞・個体レベルの解析を通じて、凝集性タンパク質の動態の新規制御機構を明らかにするとともに、新たに同定した加齢依存性不溶化タンパク質の病態的意義を明らかにすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
凝集性タンパク質の細胞内動態を制御する機構の網羅的解析：ESCRT-I複合体およびESCRT-III複合体が、tau凝集体をミクロオートファジーにより分解へ導くことを明らかにした。従来マクロオートファジーの関与は知られていたが、本結果ははじめてミクロオートファジーの関与を明らかにするものである。さらに、ESCRT-IがconventionalなESCRT経路とは別に、ユビキチン化tauをプロテアソーム分解へ導くことを明らかにした。ESCRT-IはTSG101、UBAP1、VPS28、VPS37より構成されるが、UBAP1は遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子であり、その変異がユ ビキチンの認識、p97との会合、tauのプロテアソーム分解、リソソーム分解の 振り分けに関与していることが強く推測される。
加齢依存性凝集性タンパク質の網羅的探索とその病態生理的意義の探索：加齢依存性に不溶性となり、脳内沈着タンパク質となることをWesternおよび免疫染色により明らかにした分子について解析を進めた。当該分子が加齢依存性に脳内に凝集体として沈着すること、当該分子の組換えタンパク質凝集体がミクログリアを活性化すること、を明らかにし、加齢性に脳に蓄積し、脳内に炎症を惹起する因子としての可能性が大きく示唆された。この結果は、ヒトにおける非Aβ蓄積タイプの認知症に関与している可能性を推測させる重要な成果である。
上記二つの研究に関しては、現在論文投稿後、改訂中であり、速やかに論文として公表できることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ESCRT経路が凝集体タンパク質をミクロオートファジー分解に導くことをはじめて明らかにした。さらに、ESCRT-Iが通常のESCRT経路ではなく、プロテアソームに会合してユビキチン化タンパク質をプロテアソーム分解へ運搬するアダプターとしても働くことを始めて明らかにした。さらに、加齢依存性に脳内で凝集体を形成するタンパク質を明らかにし、ミクログリアを活性化するなど、加齢依存性脳疾患に関与する可能性を示唆する結果を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
ESCRT経路については、リソソーム分解とプロテアソーム分解の振り分けを行っている分岐点として働いている可能性が強く示唆され、その分子機構をさらに明らかにしていく。加齢依存性脳内凝集タンパク質については、ヒト脳サンプルを解析することにより、この現象がヒト脳内においても生じているのかを明らかにし、Aβ、タウ、TDP43などの既知のタンパク質と同様に、神経変性や認知症を引き起こす要因になっているのかを明らかにしていく。
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