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Elucidation of novel regulatory mechanisms of aggregate-prone protein dynamics and analysis of their pathological relevance

Research Project

Project/Area Number 22H00402
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Murata Shigeo  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥41,600,000 (Direct Cost: ¥32,000,000、Indirect Cost: ¥9,600,000)
Fiscal Year 2024: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Keywords凝集性タンパク質 / ユビキチン / オートファジー / 老化 / 脳 / ESCRT複合体 / ミクロオートファジー / ミクログリア / 神経変性疾患 / タウ / ESCRT / アミロイド / ESCRT-I / ゲノムワイドスクリーニング / プロテアソーム / リソソーム / 神経変性
Outline of Research at the Start

脳の細胞内外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。多くの発症リスク因子が同定されているが、凝集性タンパク質の分子種が未同定の神経変性疾患も知られ、加齢性に凝集性を獲得するタンパク質が神経変性に関与している可能性や加齢に伴う脳機能低下にこれら加齢性凝集性タンパク質が関与することが推測されるが、実態は不明である。本研究では、申請者が新たに見いだしたこれら新規因子の作用機構の細胞・個体レベルの解析を通じて、凝集性タンパク質の動態の新規制御機構を明らかにするとともに、新たに同定した加齢依存性不溶化タンパク質の病態的意義を明らかにすることを目指す。

Outline of Final Research Achievements

This study elucidated a novel pathway in which the ESCRT-I complex and PTPN23 mediate the intracellular degradation of the abnormal tau protein associated with Alzheimer’s disease. In addition, age-dependent brain proteins were identified through proteomic analysis, and their abnormal accumulation and localization were shown to potentially affect neural function. These findings enhance our understanding of the molecular basis of neurodegenerative diseases and age-related cognitive decline, and may contribute to the development of new diagnostic and therapeutic strategies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、神経変性疾患に関与する異常タンパク質の新たな分解機構と、加齢により蓄積する未知のタンパク質を発見し、細胞内品質管理機構や脳老化の理解を深めました。これにより、認知症などの早期診断や治療法開発への応用が期待され、高齢化社会における健康寿命の延伸に貢献します。

Report

(5 results)
  • 2024 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (53 results)

All 2025 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 7 results) Presentation (39 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] ESCRT-I and PTPN23 mediate microautophagy of ubiquitylated tau aggregates2025

    • Author(s)
      Men Yusen、Hirayama Shoshiro、Ao Shinpei、Sakurai Yasuyuki、Shibata Yuri、Lo Megan、Sato Yusuke、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 224 Issue: 6 Pages: 1-23

    • DOI

      10.1083/jcb.202406120

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      2024 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The DYT6 dystonia causative protein THAP1 is responsible for proteasome activity via PSMB5 transcriptional regulation2025

    • Author(s)
      Wang Yan、Wang Yi、Iriki Tomohiro、Hashimoto Eiichi、Inami Maki、Hashimoto Sota、Watanabe Ayako、Takano Hiroshi、Motosugi Ryo、Hirayama Shoshiro、Sugishita Hiroki、Gotoh Yukiko、Yao Ryoji、Hamazaki Jun、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 16 Issue: 1 Pages: 1600-1600

    • DOI

      10.1038/s41467-025-56867-x

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      2024 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Vacuolar Sts1 Degradation‐Induced Cytoplasmic Proteasome Translocation Restores Cell Proliferation2025

    • Author(s)
      Ohigashi Noritaka、Hirayama Shoshiro、Yashiroda Hideki、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 30 Issue: 2

    • DOI

      10.1111/gtc.70004

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Changes in brain proteasome dynamics associated with aging2024

    • Author(s)
      Nago Nodoka、Murata Shigeo、Tanaka Keiji、Tanahashi Nobuyuki
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1111/gtc.13113

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      2024 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relationships between protein degradation, cellular senescence, and organismal aging2024

    • Author(s)
      Hamazaki Jun、Murata Shigeo
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 175 Issue: 5 Pages: 473-480

    • DOI

      10.1093/jb/mvae016

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      2024 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation2024

    • Author(s)
      Mori Yuki、Akizuki Yoshino、Honda Rikuto、Takao Miyu、Tsuchimoto Ayaka、Hashimoto Sota、Iio Hiroaki、Kato Masakazu、Kaiho-Soma Ai、Saeki Yasushi、Hamazaki Jun、Murata Shigeo、Ushijima Toshikazu、Hattori Naoko、Ohtake Fumiaki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 5379-5379

    • DOI

      10.1038/s41467-024-49519-z

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Senescent cells form nuclear foci that contain the 26S proteasome2023

    • Author(s)
      Iriki Tomohiro、Iio Hiroaki、Yasuda Shu、Masuta Shun、Kato Masakazu、Kosako Hidetaka、Hirayama Shoshiro、Endo Akinori、Ohtake Fumiaki、Kamiya Mako、Urano Yasuteru、Saeki Yasushi、Hamazaki Jun、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 8 Pages: 112880-112880

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112880

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    • Author(s)
      Shinoda Natsuki、Horikoshi Misuzu、Taira Yusuke、Muramoto Masaya、Hirayama Shoshiro、Murata Shigeo、Miura Masayuki
    • Journal Title

      The FEBS Journal

      Volume: 290 Issue: 17 Pages: 4200-4223

    • DOI

      10.1111/febs.16811

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      2023 Annual Research Report
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  • [Journal Article] PAC1 deficiency protects obese male mice from immobilization-induced muscle atrophy by suppressing FoxO-atrogene axis2023

    • Author(s)
      Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Harada Kenichi、Murata Shigeo、Takamura Toshinari
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: - Issue: 6 Pages: 164-165

    • DOI

      10.1210/endocr/bqad065

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Molecular Mechanisms Governing the Assembly of the Immuno- and Thymoproteasomes in the Presence of Constitutive Proteasomes2022

    • Author(s)
      Watanabe Ayaka、Yashiroda Hideki、Ishihara Satoshi、Lo Megan、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Issue: 9 Pages: 1580-1580

    • DOI

      10.3390/cells11091580

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice2022

    • Author(s)
      Nobuyuki Tanahashi, Moeko Komiyama, Mina Tanaka, Yuta Yokobori Shigeo Murata, and Keiji Tanaka
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Biochemistry

      Volume: 0 Pages: 0-0

    • DOI

      10.1016/j.jnutbio.2022.108993

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ユビキチン化新生タンパク質の核外搬出機構とその生理的意義の解明2024

    • Author(s)
      平山尚志郎、松井誠社、伊藤隆裕、村田茂穂
    • Organizer
      第76回日本細胞生物学会大会
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      2024 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Spatial regulation and degradation of ubiquitinated nascent chains2024

    • Author(s)
      Shoshiro Hirayama, Seito Matsui, Takahiro Itou, Shigeo Murata
    • Organizer
      International symposium on Multifaceted Protein Dynamics
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2024

    • Author(s)
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • Organizer
      タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー第1回班会議
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2024

    • Author(s)
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • Organizer
      第23回東京大学生命科学シンポジウム
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] 加齢とともに脳において凝集するタンパク質の探索とその生理的意義の解明2024

    • Author(s)
      渡邊綾香、平山尚志郎、小湊樹、高鳥翔、Juan A. Varela、富田泰輔、村田茂穂
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] リソソーム分解を誘導するPROTACの分子機構の解明2024

    • Author(s)
      橋本創太, 築茂由則、大岡伸通、遠藤彬則、大竹史明、佐伯泰、村田茂穂, 内藤幹彦
    • Organizer
      学変(A) 第3回班会議
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] プロテアソーム分解とリソソーム分解の両分解系を誘導するSNIPER(ABL)の分子機構解明2024

    • Author(s)
      橋本創太, 築茂由則、大岡伸通、遠藤彬則、大竹史明、佐伯泰、村田茂穂, 内藤幹彦
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングによる新規プロテアソーム機能制御因子の同定2024

    • Author(s)
      稲見真紀、川邉明広、濱崎純、村田茂穂
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] ユビキチン化新生タンパク質が核外へ搬出されるメカニズムとその生理的意義の解明2024

    • Author(s)
      松井 誠杜、伊藤 隆裕、平山 尚志郎、村田 茂穂
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] 栄養状態の変化とAKIRIN2によるプロテアソームの局在制御機構の解明2024

    • Author(s)
      ○澤 大毅, 村田 茂穂, 平山 尚志郎, Megan Lo_
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] 核UFD経路のユビキチンE3リガーゼを介したp53代謝制御機構の解明2024

    • Author(s)
      ◯炭竃凜大朗、平山尚志郎、柳川貴宏、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞老化に伴う新規プロテアソーム核内foci SANPs(senescence-associated nuclear proteasome foci)の発見2024

    • Author(s)
      飯尾浩章
    • Organizer
      第97回日本生化学会大会
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      2024 Annual Research Report
  • [Presentation] The ESCRT machinery mediates both microautophagy and proteasomal degradation of amyloidogenic tau2024

    • Author(s)
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • Organizer
      International symposium on Multifaceted Protein Dynamics
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      2024 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングによる新規プロテアソーム機能制御因子の同定2024

    • Author(s)
      稲見真紀、川邉明広、濱崎純、村田茂穂
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      学変(A)「タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー」第3回班会議
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  • [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2023

    • Author(s)
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
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      第22回東京大学生命科学シンポジウム
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  • [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2023

    • Author(s)
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • Organizer
      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
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  • [Presentation] 非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化2023

    • Author(s)
      平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
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  • [Presentation] 核UFD経路のE3リガーゼによるp53代謝制御機構の解明2023

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      柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
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      第22回東京大学生命科学シンポジウム
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  • [Presentation] Identifying the neurological pool of proteins which aggregate upon aging in mice and elucidating their physiological significance.2023

    • Author(s)
      Ayaka Watanabe, Shoshiro Hirayama, Itsuki Kominato, Sho Takatori, Juan A Varela, Taisuke Tomita, and Shigeo Murata
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      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
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  • [Presentation] 加齢依存的に蓄積するタンパク質凝集体の同定とその生理的意義の解明2023

    • Author(s)
      渡邊綾香、小湊樹、平山尚志郎、高鳥翔、Juan A. Varela、富田泰輔、村田茂穂
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      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] ESCRT-I複合体は、小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与する2023

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      松井 誠杜、門 禹森、平山 尚志郎、小迫 英尊、村田 茂穂
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      第96回日本生化学会大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] The ubiquitin ligase RNF181 plays a pivotal role in sustaining the mammalian proteasome activity under proteasome impairment2023

    • Author(s)
      Jun Kishiki, Shota Okuno, Eiichi Hashimoto, Shoshiro Hirayama, Hidetaka Kosako, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 核UFD経路 E3 ligaseとMDM2の連携によるp53の分解メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 哺乳類プロテアソームの新規転写因子の同定2023

    • Author(s)
      橋本創太、 王妍、董瑶加、平山尚志郎、濱崎純、 村田茂穂
    • Organizer
      第96回生化学会大会
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  • [Presentation] ユビキチン様タンパク質FUBIによるタンパク質修飾機構とその生理的意義の解明2023

    • Author(s)
      石田 ちひろ、平山 尚志郎、高橋 宏隆、澤崎 達也、村田 茂穂
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 細胞老化に伴う新規プロテアソーム核内foci SANPs(senescence-associated nuclear proteasome foci)の発見2023

    • Author(s)
      飯尾浩章
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      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソームの機能制御因子の網羅的探索2023

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      稲見真紀, 川邉明広, 平山尚志郎, 榎本豊, 北村俊雄, 濱崎純, 村田茂穂
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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      平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
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      学術変革領域「マルチファセット・プロテインズ」 第5回領域会議
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  • [Presentation] ESCRT-I複合体が小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与することの生理的意義の解明2023

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      平山 尚志郎、松井 誠杜、門 禹森、小迫 英尊、村田 茂穂
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      _部科学省 科学研究費補助_「新学術領域研究」 第5 回「マルチモードオートファジー」班会議 第15 回 オートファジー研究会
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      堀江健太
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      川邉明広, 濱崎純, 村田茂穂
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      八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao, 神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
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      第95回日本生化学大会
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      Shoshiro Hirayama, Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, and Shigeo Murata
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      Shoshiro Hirayama, Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, and Shigeo Murata
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      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
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      加藤雅和、濱崎純、村田茂穂
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Published: 2022-04-19   Modified: 2026-01-16  

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