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新規3Dゲノム構造同定法に基づいたニューロン分化・可塑性制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22H00431
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

後藤 由季子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70252525)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山本 美紀 (日野美紀)  立教大学, 理学部, 特定課題研究員 (40301783)
平田 祥人  筑波大学, システム情報系, 准教授 (40512017)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥42,510,000 (Direct Cost: ¥32,700,000、Indirect Cost: ¥9,810,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,130,000 (Direct Cost: ¥10,100,000、Indirect Cost: ¥3,030,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,470,000 (Direct Cost: ¥11,900,000、Indirect Cost: ¥3,570,000)
Keywordsクロマチン / 3次元構造 / ニューロン
Outline of Research at the Start

近年、クロマチンの3次元構造が遺伝子の発現制御において重要な要素であることが明らかになってきた。ヘテロクロマチンやユークロマチンといった古典的な染色体の凝集状態や、エンハンサーとプロモーターの近接状態(ループ構造)に加えて、種々の核内ボディ(相分離した空間的な集合体)の遺伝子発現制御における役割が注目されてきている。本研究においてはポリコーム群タンパク質による抑制性の核内ボディ(ポリコームボディ)を中心に、それぞれの核内ボディに局在する構成因子やゲノム領域の解明を試み、神経幹細胞からニューロンへの分化および神経可塑性のメカニズム(遺伝子発現制御基盤)の理解に迫りたい。

Outline of Annual Research Achievements

近年、クロマチンの3次元構造が遺伝子の発現制御において重要な要素であることが明らかになってきた。ヘテロクロマチンやユークロマチンといった古典的な染色体の凝集状態や、エンハンサーとプロモーターの近接状態(ループ構造)に加えて、種々の核内ボディ(相分離した空間的な集合体)の遺伝子発現制御における役割が注目されてきている。しかし、それぞれの核内ボディにいかなるゲノム領域や制御タンパク質が局在し、いかなるコンテクストで核内ボディの制御が行われているのかについては、未だ不明な点が多いR5年度までに神経幹細胞の未分化性を保ちつつニューロン分化能を付与する因子としてHMGA2を同定し、この因子が核内ボディを作ることを見出し論文報告した(Kuwayama et al. Nat Commun 2023)。そしてこの因子がヌクレオソームを直接凝集する活性を持つこと、ヌクレオソームと共に相分離することを明らかにし、その凝集活性にHMGA2のAT hook1 domainが必須であることを示した。さらにこのドメインを欠損し凝集活性を失ったHMGA2は、神経幹細胞の未分化維持活性を失うことも見出した。さらにこのHook1欠失HMGA2にPUB1タンパク質の変性領域IDRを付加して強制的に凝集活性を復活させると、神経幹細胞の未分化維持活性も回復することを見出した。つまり、HMGA2がクロマチンを凝集し、核内ボディを形成することが神経幹細胞維持に重要であるという結果を得た(Kuwayama et al. Nat Commun 2023)。また、HMGA2の凝集活性が、神経発生にとどまらず個体発生における様々な組織形成においても重要な役割を果たすことを示唆する結果も得た。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

R5年度までの研究において、神経幹細胞の未分化性を保ちつつニューロン分化能を付与する因子としてHMGA2を同定し、この因子が核内ボディを作ることを見出した。特筆すべきは、in vitro再構成系において、HMGA2タンパク質がポリヌクレオソームを直接凝集させる活性、相分離させる活性を持つことを示し、その凝集活性に必要なドメインとしてAT Hook1ドメインを同定し、このドメインがHMGA2の神経幹細胞未分化性維持活性に必須であることを示したことである。さらにHook1ドメイン欠損HMGA2に対して、強制的に凝集活性を付与することで神経幹細胞未分化性維持活性がレスキューされることも示し、凝集活性の重要性が明らかにされた。昨年度までにHMGA2が新しい核内ボディを形成していることを示したが、今年度はどの核内ボディ/クロマチン凝集活性の神経幹細胞制御/神経発生における重要性を示した点で大きく前進した。さらに神経発生にとどまらず、HMGA2のクロマチン凝集活性が他の組織発生においても重要な役割を果たすという結果も得たことも大きな進展であると考えている。

ポリコーム複合体によって形成される核内ボディについても、いくつか重要な知見を得た。特に神経幹細胞およびニューロンにおけるポリコームボディが不均一な構成因子分布を示すことを示唆する結果を得ている。また神経発生/ニューロン分化過程におけるポリコーム複合体およびそれによって施されるヒストン修飾の特徴的な分布変化を見出した。

Strategy for Future Research Activity

HMGA2が結合するターゲットゲノム領域について検討を進め、核内に分布するHMGA2ボディにいかなるゲノム領域が集合しているのかを明らかにする。ChIP-seqによる解析に加えて、1細胞Hi-Cを元に計算的にゲノムの3次元再構築を行い、そこにHMGA2結合ゲノム領域を投射してHMGA2ボディの実態を明らかにしたい。そのために1細胞Hi-Cデータから得られるスパースなゲノムコンタクト情報から密度の高いゲノム空間配置を算出する手法の開発を行う。

同様にポリコーム複合体ならびにそれによって施されるヒストン修飾のターゲットゲノム領域をChIP-seqにより明らかにし、1細胞Hi-Cから得られたゲノム空間配置情報に投射してポリコームボディの実態を明らかにしたい。

また新たに同定した神経発生/ニューロン分化過程におけるポリコーム複合体およびそれによって施されるヒストン修飾の特徴的な分布変化の意義を検討する。すでに分布変化に関わる因子の候補を同定しており、その重要性を調べる予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (88 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (84 results) (of which Int'l Joint Research: 34 results,  Invited: 25 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] PIGB maintains nuclear lamina organization in skeletal muscle of Drosophila2024

    • Author(s)
      Yamamoto-Hino Miki、Ariura Masaru、Tanaka Masahito、Iwasaki Yuka W.、Kawaguchi Kohei、Shimamoto Yuta、Goto Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 223 Issue: 2 Pages: 1-30

    • DOI

      10.1083/jcb.202301062

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  • [Journal Article] HMGA2 directly mediates chromatin condensation in association with neuronal fate regulation2023

    • Author(s)
      Kuwayama Naohiro、Kujirai Tomoya、Kishi Yusuke、Hirano Rina、Echigoya Kenta、Fang Lingyan、Watanabe Sugiko、Nakao Mitsuyoshi、Suzuki Yutaka、Ishiguro Kei-ichiro、Kurumizaka Hitoshi、Gotoh Yukiko
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6420-6420

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42094-9

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  • [Journal Article] TIMP3 promotes the maintenance of neural stem-progenitor cells in the mouse subventricular zone2023

    • Author(s)
      Fang Lingyan、Kuniya Takaaki、Harada Yujin、Yasuda Osamu、Maeda Nobuyo、Suzuki Yutaka、Kawaguchi Daichi、Gotoh Yukiko
    • Journal Title

      Frontiers in Neuroscience

      Volume: 17 Pages: 1149603-1149603

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1149603

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  • [Presentation] 細胞の運命選択メカニズム2024

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      後藤由季子
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      後藤由季子
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      里見明澤,岡崎朋彦,後藤由季子
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      川口 大地,後藤 由季子
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      2023年度「先進ゲノム支援」拡大班会
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    • Organizer
      2023年度「先進ゲノム支援」拡大班会
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  • [Presentation] 細胞の運命選択メカニズム2023

    • Author(s)
      後藤由季子
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      第97回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] 自閉症スペクトラム障害と関連する前頭前皮質発達の神経ペプチドによる制御2023

    • Author(s)
      龍海 暢輝,江本 香織,川口 大地,後藤 由季子
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  • [Presentation] 細胞分化におけるポリコーム複合体のCpG islandへの集積メカニズム2023

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      椙下 紘貴,後藤 由季子
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      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 脳内へのウイルス感染応答防御を担う免疫細胞の同定2023

    • Author(s)
      里見 明澤,岡崎 朋彦,後藤 由季子
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      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] FGF関連遺伝子が成体神経幹細胞の形成_維持に貢献2023

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      李 彩維,川口 大地,後藤 由季子
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      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 神経活動依存的なヘテロクロマチン変化の解析2023

    • Author(s)
      北西 祐貴,石川 桜子,椙下 紘貴,川口 大地,後藤 由季子
    • Organizer
      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 成体神経幹細胞と上衣細胞の胎生期起源細胞の同定と形成機構の解明2023

    • Author(s)
      國屋 敬章,山口 詩真,大宮 英恵,渡辺 知幸,原田 雄仁,川口 大地,後藤 由季子
    • Organizer
      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 大脳新皮質ニューロンにおけるエピジェネティックな制御と神経発達障害との関連2023

    • Author(s)
      金 宥利,後藤 昂宏,渡邉 貴樹,藤野 修平,菅谷 佑樹,狩野 方伸,川口 大地,後藤 由季子
    • Organizer
      第47回日本分子生物学会年会
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    • Author(s)
      野崎 啓史,岡崎 朋彦,後藤 由季子
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      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 血中好中球から辿る、ウイルス感染個体の生死を分けるメカニズム2023

    • Author(s)
      齋藤 里歩,岡崎朋彦,後藤由季子
    • Organizer
      第47回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Molecular mechanisms for cell fate regulation2023

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      Yukiko Gotoh
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      The 30th FAOBMB / 8th BMB Conference
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      後藤由季子
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  • [Presentation] Neuropeptide regulation of the prefrontal cortex development related to autismspectrum disorder2023

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  • [Presentation] Investigation of neuronal activity-dependent changes in heterochromatin byHP12023

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      Yuki Kitanishi,Daichi Kawaguchi,Yukiko Gotoh
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  • [Presentation] Fate determination of ependymal and adult neural stem cells during braindevelopment2023

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      Takaaki Kuniya,Shima Yamaguchi,Hanae Omiya,Tomoyuki Watanabe,Daichi Kawaguchi,Kawaguchi,Yukiko Gotoh
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      IRCN Retreat 2023
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  • [Presentation] Chromatin-level regulation of neural stem cell fate during mouse neocortical development2023

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      Yukiko Gotoh
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      THE 50th NAITO CONFERENCE, Glia World - Glial Cells Governing Brain Functions
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 大脳発生における遺伝子発現リズムの網羅的解析2023

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      方凌艷,國屋敬章,後藤由季子
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      日本時間生物学会学術大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Nuclear compartment-associated genome organization in the human brain2023

    • Author(s)
      Yukiko Gotoh
    • Organizer
      EMBO Workshop: Gene regulatory mechanisms in neural fate decisions
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  • [Presentation] Regulation of neural stem cell fate2023

    • Author(s)
      Yukiko Gotoh
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      The second China-Japan-Korea International Meeting (The CJK-2nd)
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  • [Presentation] Elucidation of neural cell fate regulation via 3D genome architecture2023

    • Author(s)
      Hiroki Sugishita,Natsumi Yamada,Yuki Kitanishi,Yoshito Hirata,Yukiko Gotoh
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      World Premier International Research Center Initiative (WPI) FY2023 Site Visit
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  • [Presentation] Epigenetic dysregulation in developing neocortical neurons associated with neurodevelopmental disorders2023

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      金宥利,後藤昂宏,渡邉貴樹,藤野修平,菅谷佑樹,狩野方伸,川口大地,後藤由季子
    • Organizer
      World Premier International Research Center Initiative (WPI) FY2023 Site Visit
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  • [Presentation] 細胞内小器官のストレス応答による大脳皮質グリア細胞分化の制御2023

    • Author(s)
      Koji Oishi,Jun Motoyama,Kazunori Nakajima,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      The 56th annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists (JSDB)
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  • [Presentation] 神経幹細胞分化に重要なMyt1lエンハンサーの同定2023

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      Kazunori Hojo,Natsumi Yamada,Hiroki Sugishita,Yukiko Gotoh
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      The 56th annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists (JSDB)
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  • [Presentation] TIMP3 promotes the maintenance of neural stem-progenitor cells in the mouse subventricular zone2023

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      方凌艶,國屋敬章,原田雄仁,安田修,前田信代,鈴木穣,川口大地,後藤由季子
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      第22回東京大学生命科学シンポジウム
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      陳泊喬,湯泉直也,大石康二,後藤由希子
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  • [Presentation] Chromatin-level regulation of neural stem cell fate during mouse neocortical developmenChromatin-level regulation of neural stem cell fate during mouse neocortical development2023

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      Yukiko Gotoh
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  • [Presentation] Distinct subunit composition between Polycomb bodies within the nucleus of a neocortical neural stem-progenitor cell2023

    • Author(s)
      Natsumi Yamada,Kazunori Hojo,Hiroki Sugishita,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      第20回 幹細胞シンポジウム
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    • Author(s)
      Yukiko Gotoh
    • Organizer
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  • [Presentation] Chromatin-level regulation of neural stem cell fate during mouse neocortical development2023

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      Yukiko Gotoh
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      EMBL Symposium: Brain genome: regulation, evolution, and function
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  • [Presentation] Investigation of neuronal activity-dependent changes in heterochromatin by Heterochromatin Protein 1 (HP1)2023

    • Author(s)
      Yuki Kitanishi,Daichi Kawaguchi,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      EMBL Symposium: Brain genome: regulation, evolution, and function
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  • [Presentation] 神経幹細胞の発生と制御2023

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      後藤由季子
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      第31回日本医学会総会
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  • [Presentation] Mathematics of recurrence plots2023

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      Y. Hirata
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      10th International Symposium on Recurrence Plots
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    • Author(s)
      平田祥人
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      第12回生命医薬情報学連合大会
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  • [Presentation] ストレスホルモンによるうつ状態が神経細胞のヘテロクロマチン状態に及ぼす影響の解析2023

    • Author(s)
      中村 優花,北西 祐貴,川口 大地,後藤 由季子
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
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  • [Presentation] Reprogramming of cortical neuron subtypes by genetic and epigenetic Manipulation2023

    • Author(s)
      Koji Oishi,Kazunori Nakajima,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      International Symposium on Neural Development and Diseases
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of neural stem cell fate2023

    • Author(s)
      Yukiko Gotoh
    • Organizer
      International Symposium on Neural Development and Diseases
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Reprogramming of upper layer cortical neurons into neurons with deep layer characteristics by combinatorial expression of transcription factors2023

    • Author(s)
      Yu Nagata,Yukiko Gotoh,Koji Oishi
    • Organizer
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      Yukiko Gotoh
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  • [Presentation] Fate determination of adult neural stem cells and ependymal cells during brain development2023

    • Author(s)
      Hanae Omiya,Shima Yamaguchi,Tomoyuki Watanabe,Takaaki Kuniya,Yujin Harada,Daichi Kawaguchi,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      The 21st Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience“Towards Understanding Human Development and Evolution”
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HMGA2 directly mediates chromatin condensation in association with neuronal fate regulation2023

    • Author(s)
      Naohiro Kuwayama,Tomoya Kujirai,Yusuke Kishi,Rina Hirano,Kenta Echigoya,Sugiko Watanabe,Mitsuyoshi Nakao,Yutaka Suzuki,Hitoshi Kurumizaka,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      The 21st Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience“Towards Understanding Human Development and Evolution”
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Reprogramming of cortical neuron subtypes by genetic and epigenetic manipulation2023

    • Author(s)
      Koji Oishi,Kazunori Nakajima,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      The 21st Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience“Towards Understanding Human Development and Evolution”
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  • [Presentation] A mechanism of developmental cortical overgrowth associated with autism spectrum disorder2023

    • Author(s)
      川口大地,渡邊信斗,長濱健一郎,渡邉貴樹,狩野方伸,後藤由季子
    • Organizer
      The 21st Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience“Towards Understanding Human Development and Evolution”
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of neural stem cell fate2023

    • Author(s)
      Yukiko Gotoh
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      The 21st Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience“Towards Understanding Human Development and Evolution”
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  • [Presentation] 精神疾患発症におけるクロマチン制御機構の解明2023

    • Author(s)
      金 宥利,後藤 昂宏,川口 大地,後藤 由季子
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    • Author(s)
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      第45回日本分子生物学会年会
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      第45回日本分子生物学会年会
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      齋藤 里歩,岡崎 朋彦,後藤 由季子
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  • [Presentation] Regulation of neural stem cell fate2022

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      Yukiko Gotoh
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      The 1st Fujita International Symposium on Brain Science
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  • [Presentation] Regulation of neural stem cell fate2022

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      Yukiko Gotoh
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  • [Presentation] Antiviral Defense Mechanism via Vitamin K-Mediated Cytoplasmic Protein Carboxylation2022

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      Tomohiko Okazaki,Yukiko Gotoh
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      Yukiko Gotoh
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      Koji Oishi
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  • [Presentation] The stem cell factor Hmga2 mediates chromatin compaction and regulates neuronal cell fate2022

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      Naohiro Kuwayama,Tomoya Kujirai,Yusuke Kishi,Rina Hirano,Kenta, Echigoya,Yutaka Suzuki,Mitsuyoshi Nakao,Naoki Tani,Kei-ichiro\, Ishiguro,Hitoshi Kurumizaka,Yukiko Gotoh
    • Organizer
      Cold Spring Harbor meeting Epigenetics & Chromatin
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      Yukiko Gotoh
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      Yukiko Gotoh
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      https://molbio.f.u-tokyo.ac.jp/

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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