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生体リズムを基盤にした時間医薬科学の創成

Research Project

Project/Area Number 22H00441
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

土居 雅夫  京都大学, 薬学研究科, 教授 (20432578)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2023-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥42,640,000 (Direct Cost: ¥32,800,000、Indirect Cost: ¥9,840,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000)
Keywords体内時計 / G蛋白質共役受容体 / 時計遺伝子 / 不眠症 / ドライアイ / 生活習慣病
Outline of Research at the Start

体内時計のリズムを再活性化することによって病気は治るのか? その突破口の一つとして、私共は本年、加齢によって減衰した眼局所の酵素活性リズムを再活性化することによって、これまで原因不明の蒸発亢進型ドライアイ症を治療できることを見出した(Sasaki et al., Nat Aging, 2022)。これを足掛かりに、本研究では、生体リズムを基盤とした「時間医薬科学の創成」を目指す。時間をコントロールして病気を治すを合言葉にこれまでの疾患概念や創薬の在り方に新たな視座をもたらすのみならず、具体的なunmet medical needsに対する新しい治療薬・治療法を提案するための基礎研究を展開する。

Outline of Annual Research Achievements

私共は本年、加齢によって減衰した眼局所の酵素活性リズムを再活性化することによって、これまで原因不明の蒸発亢進性ドライアイを治療できることを見出した(Sasaki et al., Nat Aging 2022)。これを足掛かりに、本研究では、生体リズムを基盤にした時間医薬科学の創成を目指す研究を行った。具体的には、当初の計画に従って、体内時計の中枢を標的としたG蛋白質共役受容体シグナルに基づく中枢リズム調整薬の開発研究を行い、体内時計の光依存的な位相調節にはオーファン受容体Gpr176と神経ペプチドNmuおよびNmsの両者の協調的な働きが必要であること(Yamaguchi et al., Biol Pharm Bull 45:1172-117, 2022)、光刺激によって誘導される低分子量Gタンパク質Gemを介したネガティブフィードバックが働き、過剰な光位相変化を防いでいることを明らかにするとともに(Matsuo et al., Cell Rep 39:110844, 2022)、皮膚の概日時計機構に着目し、時計遺伝子によってコントロールされるケモカインCXCL14が皮膚の抗菌免疫応答の強さの日内変動を生み出していることを明らかにした(Tsujihana et al., Proc Natl Acad Sci USA 119:e2116027119, 2022)。このように当初の目標達成に向けて研究を推し進めることができたといえる(土居ら, 実験医学 40, 2168-2171, 2022)。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2022 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] <i>Nmu</i>/<i>Nms</i>/<i>Gpr176</i> Triple-Deficient Mice Show Enhanced Light-Resetting of Circadian Locomotor Activity2022

    • Author(s)
      Yamaguchi Yoshiaki、Murai Iori、Takeda Momoko、Doi Shotaro、Seta Takehito、Hanada Reiko、Kangawa Kenji、Okamura Hitoshi、Miyake Takahito、Doi Masao
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 8 Pages: 1172-1179

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00260

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-08-01
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A light-induced small G-protein gem limits the circadian clock phase-shift magnitude by inhibiting voltage-dependent calcium channels.2022

    • Author(s)
      Matsuo M, Seo K, Taruno A, Mizoro Y, Yamaguchi Y, Doi M, Nakao R, Kori H, Abe T, Ohmori H, Tominaga K, Okamura H
    • Journal Title

      Cell Rep

      Volume: 39 Issue: 8 Pages: 110844-110844

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110844

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity2022

    • Author(s)
      Tsujihana Kojiro、Tanegashima Kosuke、Santo Yasuko、Yamada Hiroyuki、Akazawa Sota、Nakao Ryuta、Tominaga Keiko、Saito Risa、Nishito Yasumasa、Hata Ryu-Ichiro、Nakamura Tomonori、Murai Iori、Kono Yuka、Sugawa Maho、Tanioka Miki、Egawa Gyohei、Doi Masao、Isa Tadashi、Kabashima Kenji、Hara Takahiko、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Issue: 25 Pages: 25-25

    • DOI

      10.1073/pnas.2116027119

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NAD+によるイントラクラインを介した加齢性ドライアイ軽減法2022

    • Author(s)
      土居雅夫,佐々木玲奈, 濵田悠貴, 鑓水大介
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 40 Pages: 2168-2171

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Circadian steroidogenesis and ageing-associated disease2022

    • Author(s)
      Masao Doi
    • Organizer
      XVII EUROPEAN BIOLOGICAL RHYTHMS SOCIETY CONGRESS, Zurich, Switzerland
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Circadian intracrine activity governs age-associated meibomian gland dysfunction and evaporative dry eye disease2022

    • Author(s)
      Masao Doi
    • Organizer
      Sapporo Symposium on BIOLOGICAL RHYTHM 2022, Sapporo, Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Nmu/Nms/Gpr176 triple-deficient mice show enhanced light-resetting of circadian locomotor activity2022

    • Author(s)
      Shotaro Doi, Yoshiaki Yamaguchi, Masao Doi
    • Organizer
      Sapporo Symposium on BIOLOGICAL RHYTHM 2022, Sapporo, Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gpr19 is a circadian clock-controlled orphan GPCR with a role in modulating free-running period and light resetting capacity of the circadian clock2022

    • Author(s)
      Huihua Zhou, Yoshiaki Yamaguchi, Masao Doi
    • Organizer
      Sapporo Symposium on BIOLOGICAL RHYTHM 2022, Sapporo, Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科システムバイオロジー分野

    • URL

      https://systems-biology.pharm.kyoto-u.ac.jp/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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