長期液性免疫記憶を支える骨髄nicheの構築とその制御
| Project/Area Number |
22H00450
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 招へい教授 (50178125)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,900,000 (Direct Cost: ¥33,000,000、Indirect Cost: ¥9,900,000)
Fiscal Year 2024: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2023: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
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| Keywords | 免疫記憶 / 抗体 / 変異ウイルス / メモリーB細胞 / メモリープラズマ細胞 / Niche / 長期生存 / niche |
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| Outline of Research at the Start |
「免疫記憶」、この反応を用いた予防・治療法は、ワクチン療法である、は免疫学において解明されなければならない最重要課題の一つである。しかし、「液性免疫記憶」の場合、それを担う細胞、メモリープラズマ細胞の特徴的性質、高親和性IgG抗体を産生し長期生存する、を支えるメカニズム研究は、非常に難しい課題と考えられてきた。本研究では、メモリープラズマ細胞が、如何にしてniche構成細胞群と相互作用し、生体の中で特徴的性質(高親和性・長期生存性)を獲得するかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
獲得免疫系で最も特徴的な現象は、メモリーをもつことである。例えば、ヒトでは、麻疹ワクチン接種後、ウイルスに対するメモリープラズマ細胞（高親和性抗体産生細胞）が作られ長期生存し、できた抗体によりウイルスを迅速排除し、あたかも感染が起こらなかったように見えるわけである。よって、このメモリーを用いて人類は麻疹ウイルスの撲滅に成功してきた。しかし、「どのようなメカニズムで、高親和性メモリープラズマ細胞が長期生存するのか」という根源的問いかけがなされておらず、従って、「感染とは異なり、インフルエンザワクチンでは、なぜウイルス抗体が長期間持続せず、毎年接種しなければいけないのか」という疑問が未解決のままである。
従来の方法論では、プラズマ細胞同定は、B220－CD138+という染色法だけが可能だったので、ある時期B220－CD138+と染色されたプラズマ細胞が、いつ産生され、その後どれだけ時間経過・成熟したかの情報は全く得ることができなかった。即ち、プラズマ細胞が産生されてからの一生をトレースできていなかった。申請者らは、その弱点を克服するためstamping法を開発した。このアッセイ系を用いると、メモリープラズマ前駆細胞が産生されてから成熟するまでの重要な成熟・生存チェックポイントを明らかにすることができる。
この方法を用いて、外来性抗原の免疫で作られる抗原特異的プラズマ細胞の動態を調べた。２次リンパ節・脾臓で産生されたプラズマ細胞を見てみると、転写因子KLE2の発現に注目し、KLF2hi KLF2loと２種類の細胞亜集団が存在し、KLF2hiのプラズマ細胞だけegress receptorであるS1PRIの発現が高く血中に出ていく。その後KLF2hiプラズマ細胞は骨髄に定着して長期生存することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Stamping mouseを樹立することにより初めてKLF2hi KLF2loと２種類の動態のことなるプラズマ細胞が作られているという発見につながった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までIgGプラズマ細胞を中心に研究を遂行してきたが、プラズマ細胞の産生場所の違いにより動態が異なることが十分予測され、腸管パイエル板で産生されるIgAプラズマ細胞を詳細に検討してKLF2発現の違いを生じさせる原因についてさらに探索していく。
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Report
(3 results)
Research Products
(37 results)
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[Journal Article] STIM-mediated calcium influx regulates maintenance and selection of germinal center B cells2024
Author(s)
Yutaro Yada, Masanori Matsumoto, Takeshi Inoue, Akemi Baba, Ryota Higuchi, Chie Kawai, Masashi Yanagisawa, Daisuke Kitamura, Shouichi Ohga, Tomohiro Kurosaki, Yoshihiro Baba
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine
Volume: 221
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD62L expression marks SARS-CoV-2 memory B cell subset with preference for neutralizing epitopes2023
Author(s)
Onodera T, Sax N, Sato T, Adachi Y, Kotaki R, Inoue T, Shinnakasu R, Nakagawa T, Fukushi S, Terooatea T, Yoshikawa M, Tonouchi K, Nagakura T, Moriyama S, Matsumura T, Isogawa M, Terahara K, Takano T, Sun L, Nishiyama A, Omoto S, Shinkai M, Kurosaki T, Yamashita K, Takahashi Y.
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Journal Title
Science Advances
Volume: 9
Issue: 24
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antibody feedback contributes to facilitating the development of Omicron-reactive memory B cells in SARS-CoV-2 mRNA vaccinees2023
Author(s)
Inoue T, Shinnakasu R, Kawai C, Yamamoto H, Sakakibara S, Ono C, Itoh Y, Terooatea T, Yamashita K, Okamoto T, Hashii N, Ishii-Watabe A, Butler NS, Matsuura Y, Matsumoto H, Otsuka S, Hiraoka K, Teshima T, Murakami M, Kurosaki T.
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Journal Title
J Exp Med.
Volume: 220(2)
Issue: 2
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] BACH2 restricts NK cell maturation and function, limiting immunity to cancer metastasis2022
Author(s)
Imianowski CJ, Whiteside SK, Lozano T, Evans AC, Benson JD, Courreges CJF, Sadiyah F, Lau CM, Zandhuis ND, Grant FM, Schuijs MJ, Vardaka P, Kuo P, Soilleux EJ, Yang J, Sun JC, Kurosaki T, Okkenhaug K, Halim TYF, Roychoudhuri R.
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine
Volume: 219
Issue: 12
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The transcription factor Bach2 negatively regulates murine natural killer cell maturation and function2022
Author(s)
Li S, Bern MD, Miao B, Fan C, Xing X, Inoue T, Piersma SJ, Wang T, Colonna M, Kurosaki T, Yokoyama WM.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Recycling of memory B cells between germinal center and lymph node subcapsular sinus supports affinity maturation to antigenic drift2022
Author(s)
Zhang Y, Garcia-Ibanez L, Ulbricht C, Lok LSC, Pike JA, Mueller-Winkler J, Dennison TW, Ferdinand JR, Burnett CJM, Yam-Puc JC, Zhang L, Alfaro RM, Takahama Y, Ohigashi I, Brown G, Kurosaki T, Tybulewicz VLJ, Rot A, Hauser AE, Clatworthy MR, Toellner KM.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 2460-2460
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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