| Project/Area Number |
22H00455
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
設楽 紘平 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20730419)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,640,000 (Direct Cost: ¥32,800,000、Indirect Cost: ¥9,840,000)
Fiscal Year 2024: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000)
Fiscal Year 2023: ¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000)
Fiscal Year 2022: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
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| Keywords | 腫瘍免疫 / 免疫寛容 / 免疫監視 / 制御性T細胞 / 空間的解析 |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は免疫系の免疫監視を潜り抜けて発がんに至る。その過程で免疫監視が免疫寛容に陥るが、がん免疫療法は人為的な免疫監視の再起動が可能であることを明らかにした。本研究では、免疫寛容と免疫監視の調節の本態を明らかにして免疫学の長年の課題である免疫寛容と免疫監視の制御機構の解明につなげる。がん患者の遺伝学的多様性、がん細胞の多様性に加えてがん局所の多様性も検討し、生体における１細胞の分子発現および機能変化から組織内での相互作用まで位置情報を含めた空間的マルチスケールで解析を進め、免疫寛容と免疫監視の制御機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん組織の空間マルチスケール解析によりがん抗原に対する免疫寛容状態から免疫監視が再起動される機序の本態解明を進めた。特に免疫細胞と標的細胞（がん細胞）が直接相互作用するがん組織の微小環境（がん微小環境）に焦点を当てて解析を実施した。特定の患者群で腎細胞がんの微小環境では、免疫寛容に重要な免疫抑制細胞である制御性T細胞が顕著に活性化していることを見出した。また制御性T細胞の活性化により、がん抗原特異的なCD8陽性T細胞の増殖、活性化が抑制されていることを明らかにした。これは、がん細胞が持つ遺伝子異常により制御性T細胞が認識する自己抗原およびMHC class IIのがん細胞上での発現の増強が誘導されるために制御性T細胞が活性化しているためであることを解明した。がん細胞の解析によりがん細胞のMHC class IIに提示された自己抗原が制御性T細胞が持つT細胞レセプターの標的抗原であることを明らかにした。さらに、空間的マルチスケール解析により、自己抗原およびMHC class IIを高発現したがん細胞近傍で制御性T細胞の活性化が有意に認められることが示された。次に臨床的意義を検討した。腎がん患者で免疫チェックポイント阻害剤を投与された患者の治療効果の解析から、制御性T細胞が活性化している患者群ではPD-1阻害剤の治療効果が不十分で、抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用が有用であることが示され、今後の臨床展開の可能性が示唆された。
以上より、免疫寛容に重要な働きをする制御性T細胞の活性化機構から免疫寛容調節の一端を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的の達成にむけて令和5年度にがん微小環境でがん抗原に対する免疫監視を免疫寛容状態にする上で重要な働きをしている制御性T細胞の活性化機構の一端を解明した。これまで制御性T細胞の認識抗原については、その多くが自己抗原であることは解明されていたものの、がんでの認識抗原およびがん組織でのその認識機構は十分に明らかにされていなかった。この点についてがん細胞が提示している自己抗原およびそれらががん微小環境に浸潤する制御性T細胞に認識されるということが明確に示されたことは、がん免疫のみならず免疫学分野全体に大きなインパクトを与える。さらに制御性T細胞ががん抗原特異的なCD8陽性T細胞の活性化を阻害し、免疫寛容誘導の範囲が広くなることも解明されたことは免疫監視、免疫寛容の調節機構の解明に向けて大きく前進したと言える。さらに、我々の検討により制御性T細胞標的治療法の適応患者を明確にして治療効果を最大化するというがん免疫プレシジョン医療への展開も期待できる。以上のことから、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画で予定していた制御性T細胞の網羅的な分子発現解析および空間的なマルチスケール解析をここまで順調に進めることができた。特に制御性T細胞の存在と抗原提示細胞およびがん細胞の空間的位置関係の解析から両者の近接関係の重要性が明らかになった。今後は制御性T細胞活性化における転写因子の階層性の解明を引き続き進めるとともに、認識抗原の視点からも免疫監視、免疫寛容の調節機構の解明を進める。この点において、がん患者検体の集積も分担研究者との連携で十分に得られている。とりわけ、種々のがん治療（がん免疫療法を含む）を受けた患者の治療前後の検体の収集について順調に進んでいることから、免疫監視と免疫寛容の時間的な変化についての解析も研究期間内に十分に可能である。これは、ヒトで免疫監視と免疫寛容の時間的な変遷を追跡することができる、という画期的な解析になることが期待される。
さらに遺伝子改変マウスモデルを用いた分子発現、細胞機能の解析も確立できた。これにより、組織内でのがん細胞と免疫細胞の動態を追跡解析することで、がん細胞および免疫細胞の相互作用の解明につなげる。これによりがん微小環境のがん抗原特異的CD8陽性T細胞が所属リンパ節、脾臓などでどの様な状況にあるか、また免疫チェックポイント阻害剤による介入によりそれらがどの様に変化するかを検討する。以上のように必要な研究手技は全て確立できており、さらに展開していくことが可能と考える。
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