Studies on the role of gut bacteria and cellular senescence in age-related carcinogenesis and its control

• Project/Area Number: 22H00457
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 原 英二 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80263268)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥42,900,000 (Direct Cost: ¥33,000,000、Indirect Cost: ¥9,900,000); Fiscal Year 2024: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000); Fiscal Year 2023: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000); Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
• Keywords: 細胞老化 / 発癌 / 加齢 / 腸内細菌

Outline of Research at the Start

本研究では(1)加齢に伴う腸内細菌叢の変化と老化細胞の増加との間にどのような関連があるのか？(2)どのようなメカニズムで加齢に伴い腸内細菌叢が変化するのか？(3)そして、そのことを防ぐことで発癌頻度の上昇を抑えられるのか？と言う３つの学術的な問いに答えることで、加齢性発癌の理解を深め、知の開拓に貢献すると同時に加齢性発癌を予防するための分子標的の同定につなげることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

昨年に引き続き12カ月齢のマウスを安楽死させた後に嫌気培養チャンバー内で解剖し、腸管に付着している腸内細菌を採取し、12カ月齢から増減し始める腸内細菌の単離培養を試みた。16S rRNA遺伝子配列を用いた系統分類上、最も近縁の細菌を公的バンクから入手し、これらの腸内細菌が細胞老化誘導能を有するかどうかをマウスの腸管に存在するB細胞を用いて行ったところ、１つの菌(B.acidifaciens)にB細胞の過増殖とそれに伴う細胞老化誘導遺伝子p16の発現誘導を引き起こす作用があることを見出した。逆に加齢に伴い減少する菌 (L.reuteri)にB現在の過増殖を抑えてp16遺伝子の発現を抑制する作用があることを見出した。現在それらの菌体成分の何が、どのようにしてB細胞の過増殖を促進、又は抑制することで細胞老化の誘導に影響を与えているのかについて解析中である。一方、既に我々は3500名を超えるヒトの腸内細菌叢解析により大腸癌患者の便に細胞老化誘導に影響を及ぼす腸内細菌が含まれている可能性があることを見出していた。そこで、ヒトの大腸がん患者で増加する腸内細菌の中から加齢とともに増加する菌と、逆にヒトの大腸がん患者で減少し、更に加齢に伴い減少する菌を絞り込み、それらの細菌を入手した。更にそれらの細菌を腸管に存在するB細胞と共培養することで細胞老化誘導に影響を及ぼすかどうか調べ、その中の数種類の菌に細胞老化誘導能もしくは抑制能がある可能性を見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスにおいて12カ月齢から増加し始める腸内細菌と減少し始める腸内細菌と系統分類上、最も近縁の細菌種を公的バンクから入手し、それらの菌を腸管に存在するB細胞と共培養することで、細胞老化誘導に影響を与える作用を有することが確認できたため。また、ヒトの大腸がん患者で増減している腸内細菌の中から加齢に伴い増減する腸内細菌を絞り込み、それらの菌も細胞老化誘導に影響を与える作用を有することが確認出来たため。

Strategy for Future Research Activity

今後は既に同定したマウスやヒトにおいて加齢と伴に増減し、細胞老化誘導に影響を及ぼす細菌について、それらの菌体成分の解析を進め、その作用機序の解明を目指す。更にそれらの菌体構成成分をSPF環境下もしくは無菌状態で飼育した若齢のp16発現レポーター (p16-luc) マウスに投与し、インビボイメージングを行うことで、生体内で細胞老化を誘導する細菌であるかどうかを確認し、更にそれらの菌の存在が発がんにどのような影響を与えるかについても解析する。

Research Products

• [Journal Article] Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut (2024)
  • Author(s): Kawamoto Shimpei、Hara Eiji
  • Journal Title: Trends in Cell Biology Volume: 13 Issue: 8 Pages: 626-635
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2023.12.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bacterial induction of B cell senescence promotes age-related changes in the gut microbiota (2023)
  • Author(s): Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Hori Nozomi、Takayasu Lena、Konishi Yusuke、Katoh Kazutaka、Matsumoto Tomonori、Suzuki Masae、Sakai Yusuke、Matsudaira Tatsuyuki、Adachi Takahiro、Ohtani Naoko、Standley Daron M.、Suda Wataru、Fukuda Shinji、Hara Eiji
  • Journal Title: Nature Cell Biology Volume: 25 Issue: 6 Pages: 865-876
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01145-5
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cellular senescence in white matter microglia is induced during ageing in mice and exacerbates the neuroinflammatory phenotype (2023)
  • Author(s): Matsudaira Tatsuyuki、Nakano Sosuke、Konishi Yusuke、Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Kondo Tamae、Sakurai Koki、Ozawa Takaaki、Hikida Takatoshi、Komine Okiru、Yamanaka Koji、Fujita Yuki、Yamashita Toshihide、Matsumoto Tomonori、Hara Eiji
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 665-665
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05027-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gasdermin D?mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • Author(s): Yamagishi R, Kamachi F, Nakamura M, Yamazaki S, Kamiya T, Takasugi M, Cheng Y, Nonaka Y, Yukawa-Muto Y, Thuy LTT, Harada Y, Arai T, Loo TM, Yoshimoto S, Ando T, Nakajima M, Taguchi H, Ishikawa T, Akiba H, Miyake S, Kubo M, Iwakura Y, Fukuda S, Chen WY, Kawada N, Rudensky A, Nakae S, Hara E, Ohtani N
  • Journal Title: Science Immunology Volume: 7 Issue: 72 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abl7209
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RNaseH2A downregulation drives inflammatory gene expression via genomic DNA fragmentation in senescent and cancer cells (2022)
  • Author(s): Sugawara S, Okada R, Loo TM, Tanaka H, Miyata K, Chiba M, Kawasaki H, Katoh K, Kaji S, Maezawa Y, Yokote K, Nakayama M, Oshima M, Nagao K, Obuse C, Nagayama S, Takubo K, Nakanishi A, Kanemaki MT, Hara E, Takahashi A.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1420-1420
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04369-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aging and cancer: Molecular analysis of host-microbial relationships (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: IAGG/Asia Oceania Regional Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cellular senescence : relevance to microorganisms (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: Wiggers-Bernard Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of cellular senescence in aging and cancer: Relationship with microorganisms (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: Australian Cell Cycle, DNA Repair and Telomere Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of cellular senescence in aging and cancer: Relationship with microorganisms (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: 8th International Cell Senescence Association Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Toward the identification and control of the causes of cellular senescence induction in vivo (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: Seno-Therapeutics Summit
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Induction of cellular senescence by viral infection and its effects on the host (2023)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: 日本分子生物学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 細胞老化のメカニズムと役割 ー 細胞老化研究の光と影 ー (2023)
  • Author(s): 原英二
  • Organizer: CVMW2023 KOBE
  • Invited
• [Presentation] Cellular senescence and cancer: relevance to microorganisms (2023)
  • Author(s): 原英二
  • Organizer: 日本生理学会
  • Invited
• [Presentation] Cellular senescence and cancer: relevance to microorganisms (2022)
  • Author(s): 原英二
  • Organizer: 日本癌学会
  • Invited
• [Presentation] The Role of Cellular Senescence in Cancer and Aging: Relevance to Microorganisms (2022)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: EMBO Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cellular Snescence and Cancer: A Gut Microbial Connection (2022)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: 14th International Congress of Cell Biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞老化による発癌制御： 微生物の関与について (2022)
  • Author(s): 原英二
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Invited
• [Presentation] Cellular senescence and cancer : a gut microbial connection (2022)
  • Author(s): 原英二
  • Organizer: 日本免疫学会
  • Invited