脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用

• Project/Area Number: 22H00464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥42,770,000 (Direct Cost: ¥32,900,000、Indirect Cost: ¥9,870,000); Fiscal Year 2024: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2023: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000); Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
• Keywords: 神経老化 / 神経変性 / 網羅情報 / ビッグデータ / AI / 老化 / シミュレーション / シングルセル解析 / digital twin / デジタルツイン

Outline of Research at the Start

本研究は、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital twinを創出する。

Outline of Annual Research Achievements

加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達
成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。
この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital　twinを創出する。
本年度は、正常老化マウスならびに変性疾患モデルマウスからサンプリングを行った。特に、小脳失調モデルマウスからのサンプルのシングルセルRNA-seqが進んでいる。これらのサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、次年度のシングルセル発現解析を進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

正常老化、アルツハイマー病(AD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)あるいは脊髄小脳失調症(SCA1)のモデルマウス、およびそれぞれのバックグランドであるB6/SJL, APP-KI, PGRN-KIマウス, ATxn1-KIマウスのマウス大脳皮質および小脳皮質のサンプリングを行った。このうち、小脳サンプルからシングルセル解析を行い、遺伝子発現情報を取得した。また、デジタルツインとなるシミュレーションモデル開発の第１段階として、遺伝子発現情報を時間軸に沿って解析するために、Induction Method-based Analysis for Dynamic molecular networks　(iMAD)を開発した。iMADは分子ネットワークの時間軸に伴う変化を、分子同士の因果関係で示すものである。この方法論を、小脳変性のダイナミックネットワーク変化を対象に実践した研究の論文を作成して本年度末に投稿した。

Strategy for Future Research Activity

本年度に取得した、正常老化、アルツハイマー病(AD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)あるいは脊髄小脳失調症(SCA1)のモデルマウス、およびそれぞれのバックグランドであるB6/SJL, APP-KI, PGRN-KIマウス, ATxn1-KIマウスのマウス大脳皮質および小脳皮質のサンプルを元に、引き続き、scRNA-seqなどのシングルセル網羅的発現情報解析を進める。また、iMADの方法論について、研究論文を公表する。

Research Products

• [Journal Article] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia (2023)
  • Author(s): Hiroki Shiwaku, Shingo Katayama, Mengxuan Gao, Kanoh Kondo, Yuri Nakano, Yukiko Motokawa, Saori Toyoda, Fuyuko Yoshida, Hiroaki Hori, Tetsuo Kubota, Kinya Ishikawa, Hiroshi Kunugi, Yuji Ikegaya, Hitoshi Okazawa , Hidehiko Takahashi
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 111 Pages: 32-45
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.03.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • Author(s): Jin Xiaocen、Tanaka Hikari、Jin Meihua、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Inotsume Maiko、Yong Huang、Umeda Kenichi、Kodera Noriyuki、Ando Toshio、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1-20
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35602-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 3塩基リピート病1(Huntington’ｓDisease) (2022)
  • Author(s): 岡澤 均, 藤田 慶大
  • Journal Title: メディカル・サイエンス・ダイジェスト Volume: 48 Pages: 3-5
• [Journal Article] Recommendations (Proposal) for promoting research for overcoming neurological diseases 2020 (2022)
  • Author(s): 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 62 Issue: 6 Pages: 429-442
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001695
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recommendations (Proposal) for promoting research for overcoming neurological diseases 2020 (2022)
  • Author(s): 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 62 Issue: 6 Pages: 443-457
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001696
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 加齢, 変性疾患とDNA損傷修復不全 (2022)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 Volume: 33 Pages: 603-617
• [Journal Article] PQBP1: The Key to Intellectual Disability, Neurodegenerative Diseases, and Innate Immunity (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Hitoshi Okazawa
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 11 Pages: 6227-6227
  • DOI: 10.3390/ijms23116227
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice (2022)
  • Author(s): Shiwaku H, Katayama S, Kondo K, Nakano Y, Tanaka H, Yoshioka Y, Fujita K, Tamaki H, Takebayashi H, Terasaki O, Nagase Y, Nagase T, Kubota T, Ishikawa K, Okazawa H, Takahashi H.
  • Journal Title: Cell Rep Med. Volume: 3(4) Issue: 4 Pages: 100597-100597
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100597
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • Author(s): Xiaocen Jin, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Maiko Inotsume, Huang Yong, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Toshio Ando, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: The 15th CBIR Symposium Inspiring the Next Generation
• [Presentation] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • Author(s): Hitoshi Okazawa
  • Organizer: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology(JSI2022)
  • Invited
• [Presentation] 脳炎症における知的障害原因遺伝子PQBP1の役割 (2022)
  • Author(s): 田中 ひかり, 金 美花, 塩飽 裕紀, 吉岡 優希, 金 暁岑, 近藤 和, 藤田 慶大, 本間 秀典, 岡澤 均
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 動的分子ネットワーク解析法に基づくAD-FTLD間の共通病態ネットワーク予測 (2022)
  • Author(s): 本間秀典, 金 美花, 金 暁岑, 藤田 慶大, 田中 ひかり, 田川 一彦, 岡澤 均
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kazuhiko Tagawa, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • Author(s): Meihua Jin, Hiroki Shiwaku, Hikari Tanaka, Yuki Yoshioka, Xiaocen Jin, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] Effect of YAP-dependent necrosis in the ultra early stage on Alzheimer's disease pathology (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Hidenori Homma, Kyota Fujita, Kanoh Kondo, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Presentation] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs' fate via early-stage neuronal necrosis (2022)
  • Author(s): Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, Yuki Yoshioka, Kanoh Kondo, Hiroki Shiwaku, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Presentation] Huntington病の臨床試験の現状と展望 (2022)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Remarks] 核小体の構造形成の仕組みを解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230104-1/
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/976431
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://phys.org/news/2023-01-mind-qs-polyq-binding-protein-scaffolds.html
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://bioengineer.org/mind-your-qs-polyq-binding-protein-5-scaffolds-the-nucleolus/
• [Remarks] 生命維持に必須の核小体 PQBP5の働きで形成 細胞の本質的理解へ前進
  • URL: https://sci-news.co.jp/topics/7366/