脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用

• Project/Area Number: 22H00464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥42,770,000 (Direct Cost: ¥32,900,000、Indirect Cost: ¥9,870,000); Fiscal Year 2024: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2023: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000); Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
• Keywords: 神経老化 / 神経変性 / 網羅情報 / ビッグデータ / AI / 老化 / シミュレーション / シングルセル解析 / digital twin / デジタルツイン

Outline of Research at the Start

本研究は、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital twinを創出する。

Outline of Annual Research Achievements

加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達
成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。
この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital　twinを創出する。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度（２０２３年度）は、特に、ヒト小脳失調１型iPS細胞のプルキンエ細胞への分化のそれぞれのステップから得たRNA-seqのビッグデータを対象に、さらに公開されている脊髄小脳失調１型モデルマウスからのRNA-seqデータも対象に加えて、研究代表者グループがオリジナルに開発した「因果関係に基づく動的分子ネットワーク解析法：iMAD」を用いて、iPS細胞から老化に至る全タンパク分子の動的ネットワークを解明した。この成果はNatureが発行するCommunications Biologyに掲載された。scRNA-seqサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、同様な解析を次年度は進めていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

本研究の初年度、２年度にマウス、ヒトの変性過程および老化過程の様々なステップの脳サンプルを取得し、加えて、ヒト変性疾患患者由来iPS細胞から罹患ニューロンへの分化過程に置けるサンプルも取得している。これらのscRNAseqデータを、２０２３年度に論文発表したオリジナル動的分子ネットワーク解析法（iMAD）を用いて解析することにより、本研究の目標である変性過程・老化過程のdigital twin解析を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Dynamic molecular network analysis of iPSC-Purkinje cells differentiation delineates roles of ISG15 in SCA1 at the earliest stage (2024)
  • Author(s): Homma Hidenori, Yoshioka Yuki, Fujita Kyota, Shirai Shinichi, Hama Yuka, Komano Hajime, Saito Yuko, Yabe Ichiro, Okano Hideyuki, Sasaki Hidenao, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 7 Issue: 1 Pages: 413-413
  • DOI: 10.1038/s42003-024-06066-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA損傷と修復と神経変性 (2024)
  • Author(s): 藤田 慶大, 岡澤 均
  • Journal Title: AnnualReview神経2024 Volume: - Pages: 35-41
• [Journal Article] Necrosis Links Neurodegeneration and Neuroinflammation in Neurodegenerative Disease (2024)
  • Author(s): Homma Hidenori, Tanaka Hikari, Fujita Kyota, Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Issue: 7 Pages: 3636-3636
  • DOI: 10.3390/ijms25073636
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AAV-mediated editing of PMP22 rescues Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in patient-derived iPS Schwann cells (2023)
  • Author(s): Yoshioka Yuki, Taniguchi Juliana Bosso, Homma Hidenori, Tamura Takuya, Fujita Kyota, Inotsume Maiko, Tagawa Kazuhiko, Misawa Kazuharu, Matsumoto Naomichi, Nakagawa Masanori, Inoue Haruhisa, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Communications Medicine Volume: 3 Issue: 1 Pages: 170-170
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00400-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability (2023)
  • Author(s): Gall-Duncan Terence、Luo Jennifer、Mehkary Mustafa、Sato Nozomu、Caron Marie-Christine、Panigrahi Gagan B.、Wang Peixiang、Lau Rachel、Masson Jean-Yves、Tippett Lynette、Turner Clinton、Spies Maria、Campos Eric I.、Faull Richard L.M.、Davidson Beverly L.、Nakamori Masayuki、et al.
  • Journal Title: Cell Volume: 186 Issue: 22 Pages: 4898-4919
  • DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脊髄小脳失調症1型における遺伝子治療 (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Journal Title: 脳神経内科 Volume: 99 Pages: 542-550
• [Journal Article] Mutant a-synuclein propagates via the lymphatic system of the brain in the monomeric state. (2023)
  • Author(s): Fujita K, Homma H, Jin M, Yoshioka Y, Jin X, Saito Y, Tanaka H, Okazawa H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42(8) Issue: 8 Pages: 112962-112962
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112962
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA損傷と神経疾患 (2023)
  • Author(s): 田中 ひかり, 岡澤 均
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 38 Pages: 12-16
• [Journal Article] DNA損傷と修復の疾患病態における役割 (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 38 Pages: 4-5
• [Journal Article] 神経変性疾患における自然免疫応答 (2023)
  • Author(s): 田中 ひかり, 岡澤 均
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 80 Pages: 56-62
• [Journal Article] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia (2023)
  • Author(s): Shiwaku Hiroki、Katayama Shingo、Gao Mengxuan、Kondo Kanoh、Nakano Yuri、Motokawa Yukiko、Toyoda Saori、Yoshida Fuyuko、Hori Hiroaki、Kubota Tetsuo、Ishikawa Kinya、Kunugi Hiroshi、Ikegaya Yuji、Okazawa Hitoshi、Takahashi Hidehiko
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 111 Pages: 32-45
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.03.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脊髄小脳失調症1型 (2023)
  • Author(s): 藤田 慶大, 岡澤 均
  • Journal Title: 遺伝子治療開発研究ハンドブック第 2 版 Volume: - Pages: 524-530
• [Journal Article] ウイルス感染症と類似する神経変性疾患の炎症応答メカニズム (2023)
  • Author(s): 金 美花, 岡澤 均
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 31 Pages: 26-33
• [Journal Article] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • Author(s): Jin Xiaocen、Tanaka Hikari、Jin Meihua、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Inotsume Maiko、Yong Huang、Umeda Kenichi、Kodera Noriyuki、Ando Toshio、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1-20
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35602-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 3塩基リピート病1(Huntington’ｓDisease) (2022)
  • Author(s): 岡澤 均, 藤田 慶大
  • Journal Title: メディカル・サイエンス・ダイジェスト Volume: 48 Pages: 3-5
• [Journal Article] Recommendations (Proposal) for promoting research for overcoming neurological diseases 2020 (2022)
  • Author(s): 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 62 Issue: 6 Pages: 429-442
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001695
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recommendations (Proposal) for promoting research for overcoming neurological diseases 2020 (2022)
  • Author(s): 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 62 Issue: 6 Pages: 443-457
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001696
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 加齢, 変性疾患とDNA損傷修復不全 (2022)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 Volume: 33 Pages: 603-617
• [Journal Article] PQBP1: The Key to Intellectual Disability, Neurodegenerative Diseases, and Innate Immunity (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Hitoshi Okazawa
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 11 Pages: 6227-6227
  • DOI: 10.3390/ijms23116227
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice (2022)
  • Author(s): Shiwaku H, Katayama S, Kondo K, Nakano Y, Tanaka H, Yoshioka Y, Fujita K, Tamaki H, Takebayashi H, Terasaki O, Nagase Y, Nagase T, Kubota T, Ishikawa K, Okazawa H, Takahashi H.
  • Journal Title: Cell Rep Med. Volume: 3(4) Issue: 4 Pages: 100597-100597
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100597
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DEVELOPMENT OF ANTI-HMGB1 ANTIBODY FOR DEMENTIAS (2024)
  • Author(s): Hitoshi Okazawa
  • Organizer: ADPD2024
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mutant alpha-synuclein propagates via the lymphatic system of the brain in the monomeric state (2024)
  • Author(s): 藤田 慶大, 本間 秀典, 金 美花, 吉岡 優希, 金 キョウシン, 齊藤 祐子, 田中 ひかり, 岡澤 均
  • Organizer: 第16回CBIR/ONSA/大学院セミナー共催若手インスパイアシンポジウム
• [Presentation] Development of HMGB1 antibody therapy against neurodegenerative dementias (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第42回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] PQBP5/NOL10は生理的状態およびストレス状態において核小体の構造と位置を維持する (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer's disease pathology (2023)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma , Kazuhiko Tagawa , Xiaocen Jin, Meihua Jin , Yuki Yoshioka , Sumire Takayama, Hitomi Masuda, Rie Tokuyama, Yukoh Nakazaki, Takashi Saito, Takaomi Saido, Shigeo Murayama,Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Yu Yamamori, Kentaro Tomii, Marco E. Bianchi, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: The18th International Symposium of the institute Network for Biomedical Science
• [Presentation] Tauによる自然免疫受容体を通じた神経炎症誘導 (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第35回日本神経免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ポリグルタミン病原因タンパク質PQBP5は、生理的および浸透圧ストレス条件下で核小体を維持するアンカーとして機能する (2023)
  • Author(s): 田中 ひかり, 金 暁岑, 金 美花, 藤田 慶大, 本間 秀典, 猪爪 舞子, 黄 勇, 梅田 健一, 古寺 哲幸, 安藤 敏夫, 岡澤 均
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
• [Presentation] 培養細胞から学ぶ生命原理と神経変性原理 (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会合同大会
  • Invited
• [Presentation] DNA damage repair and neurodegeneration (2023)
  • Author(s): 藤田 慶大, 岡澤 均
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Neuroinflammation and neurodegeneration (2023)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • Author(s): Xiaocen Jin, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Maiko Inotsume, Huang Yong, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Toshio Ando, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: The 15th CBIR Symposium Inspiring the Next Generation
• [Presentation] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • Author(s): Hitoshi Okazawa
  • Organizer: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology(JSI2022)
  • Invited
• [Presentation] 脳炎症における知的障害原因遺伝子PQBP1の役割 (2022)
  • Author(s): 田中 ひかり, 金 美花, 塩飽 裕紀, 吉岡 優希, 金 暁岑, 近藤 和, 藤田 慶大, 本間 秀典, 岡澤 均
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 動的分子ネットワーク解析法に基づくAD-FTLD間の共通病態ネットワーク予測 (2022)
  • Author(s): 本間秀典, 金 美花, 金 暁岑, 藤田 慶大, 田中 ひかり, 田川 一彦, 岡澤 均
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kazuhiko Tagawa, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • Author(s): Meihua Jin, Hiroki Shiwaku, Hikari Tanaka, Yuki Yoshioka, Xiaocen Jin, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] Effect of YAP-dependent necrosis in the ultra early stage on Alzheimer's disease pathology (2022)
  • Author(s): Hikari Tanaka, Hidenori Homma, Kyota Fujita, Kanoh Kondo, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Presentation] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs' fate via early-stage neuronal necrosis (2022)
  • Author(s): Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, Yuki Yoshioka, Kanoh Kondo, Hiroki Shiwaku, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Presentation] Huntington病の臨床試験の現状と展望 (2022)
  • Author(s): 岡澤 均
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Remarks] シャルコー・マリー・トゥース病のゲノム編集による治療法シーズを開発
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20231128-1/
• [Remarks] 脊髄小脳失調症のDNA損傷修復における２つの仕組み
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20231012-1/
• [Remarks] パーキンソン病原因タンパク質・αシヌクレインの新しい伝播様式
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230817-1/
• [Remarks] 核小体の構造形成の仕組みを解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230104-1/
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/976431
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://phys.org/news/2023-01-mind-qs-polyq-binding-protein-scaffolds.html
• [Remarks] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://bioengineer.org/mind-your-qs-polyq-binding-protein-5-scaffolds-the-nucleolus/
• [Remarks] 生命維持に必須の核小体 PQBP5の働きで形成 細胞の本質的理解へ前進
  • URL: https://sci-news.co.jp/topics/7366/