| Project/Area Number |
22H00466
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30598496)
塚田 啓道 中部大学, AI数理データサイエンスセンター, 准教授 (40794087)
齋藤 理恵 新潟大学, 脳研究所, 助教 (80829078)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,510,000 (Direct Cost: ¥32,700,000、Indirect Cost: ¥9,810,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,210,000 (Direct Cost: ¥11,700,000、Indirect Cost: ¥3,510,000)
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| Keywords | HTRA1 / 脳小血管病 / マトリソーム / ECM / CSVD / 脳小血管 / 加齢 / 細胞外マトリックス / 一細胞オミックス / 一細胞解析 / 透明化 |
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| Outline of Research at the Start |
ひとの脳は、その大きさと特殊な機能故に、他の種、臓器とは異なった小血管を持つ。これを侵す脳小血管病(cSVD)は高頻度で、 加齢が最大の危険因子である。我々は、孤発性と類似する病態を示す、遺伝性脳小血管病モデルマウスの解析から、 加齢性の細胞外マトリックスの摂動が、本症の本態であることを見出した。本研究では、 cSVDは加齢による質的な変化を起こした細胞によるECMという微小環境の変化によると 考え、この起因細胞を同定し、その加齢変化の分子機構を解明する。これにより、“ひとの cSVDの病態を明らかとし”、“脳小血管保護による脳老化制御”の可能性を問うものである。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study elucidated the pathogenesis of cerebral small vessel disease (cSVD) focusing on HTRA1, the causative gene of CARASIL. We discovered high frequency of HTRA1 and ABCC6 mutations in Japanese patients with cSVD. Using Htra1 knockout mice, we demonstrated that accumulation of extracellular matrix protein HSPG2 plays a crucial role in disease pathogenesis. We identified the "Chocolate Chip Sign" on SWI as a novel diagnostic marker. We also revealed that C-terminal TREX1 variants cause cellular senescence and DNA damage, contributing to vascular aging. These findings, published in Nature Communications and Neurology Genetics, provide essential knowledge for developing diagnostic and therapeutic strategies for cSVD. Our research particularly highlights the unique genetic characteristics of Japanese patients, contributing to precision medicine approaches and providing new insights into the molecular mechanisms underlying this condition that causes stroke and dementia.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、日本人に多い遺伝性脳小血管病の分子メカニズムを解明し、精密医療の実現に貢献する重要な成果である。HTRA1変異による細胞外マトリックス異常という新規病態機序の発見は、cSVDの根本的治療法開発への道を開いた。特に、日本人患者でHTRA1/ABCC6変異頻度が高いという知見は、日本人特有の遺伝的背景を考慮した診断・治療戦略の必要性を示している。また、老化促進機序の解明は、高齢化社会における認知症予防にも寄与し、国民の健康寿命延伸に貢献することが期待される。
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