| Project/Area Number |
22H00471
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Nomura Seitaro 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10722118)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 薫 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50375664)
山口 尊則 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70834810)
野出 孝一 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359950)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,900,000 (Direct Cost: ¥33,000,000、Indirect Cost: ¥9,900,000)
Fiscal Year 2024: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2023: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
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| Keywords | 心房細動 / 心不全 / マルチオミックス解析 / 機序解明 / 創薬 |
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| Outline of Research at the Start |
これまで我々は、心房細動・心不全といった心臓疾患が発症する遺伝要因や、疾患発症の機序を解明してきました。本研究では、 （1）それぞれの遺伝要因はどの細胞でどのように分子に影響を与えるのか？ （2）遺伝・環境要因によって影響を受けた細胞はどのように組織構築に寄与するか？ （3）数多くの遺伝・環境要因が分子に与える機能的意義を網羅的に明らかにできるか？ （4）上記の分子機序を標的とした治療法を開発して心房細動・心不全を治療できるか？ という学術的「問い」を、我々が独自に開発してきた全ゲノム解析・組織シングルセルオミックス解析・変異/遺伝子の網羅的解析システム・創薬スクリーニングを駆使して解明します。
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| Outline of Final Research Achievements |
We have obtained findings that contribute to genomic medicine for heart failure, including the development of GWAS and genetic risk scores for atrial fibrillation (Nat Genet. 2023). Spatial omics analysis led to the discovery of CSRP3-positive cardiomyocytes appearing in the border zone of myocardial infarction during the acute phase (Nat Cardiovasc Res. 2023). We also identified dysregulation of TEAD1-mediated transcription (Sci Adv. 2023) and defective vitamin D signaling (Circulation 2024) in LMNA-mutant cardiomyopathy. Furthermore, we demonstrated that IGFBP7 secreted by aged cardiomyocytes and endothelial cells disrupts mitochondrial metabolism in the heart and that IGFBP7 vaccination can be used to treat heart failure (Circulation 2024).
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は心房細動・心不全を対象として、ゲノム解析・組織オミックス解析を統合して、ヒト疾患の分子機序を解明し、それを標的とした治療法を開発し、精密医療の基盤となる技術開発の構築を目指した。多くの知見を得ることに成功して心不全ゲノム医療の重要性を提唱することができ、「心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」、「心不全診療ガイドライン」に反映することができた。また高精度で一塩基変異を修復できるPrime editingの構築にも成功し（Circulation GPM. in press）、今後はこれらの技術を応用した診断・創薬への展開が期待される。
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