| Project/Area Number |
22H00472
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Juntendo University (2024)
Tokyo Medical and Dental University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
渡辺 守 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (10175127)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
油井 史郎 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 准教授 (00383886)
伊藤 剛 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト助教 (20733900)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000)
Fiscal Year 2024: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
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| Keywords | オルガノイドデザイン / ArtDo / ArtDO / 全身制御 |
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| Outline of Research at the Start |
本課題では、まずオルガノイドをデザインして任意の機能を持たせることができるのかという課題に挑戦する。具体的には、腸上皮オルガノイドをアルブミン分泌細胞などの肝細胞、あるいはインスリン分泌細胞などの膵頭細胞へと誘導する方法を探索する。また、このようにデザインしたオルガノイドを大腸に移植することで、機能性臓器を異所性に作成し、肝不全モデルや糖尿病モデルで治療的な効果を発揮するか否かまでを解析し、新しい再生医療のあり方を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題は、申請者が従来取り組んできた炎症性腸疾患の難治性潰瘍を腸上皮幹細胞オルガノイドで被覆し、その完全な治癒を目指す細胞治療を推進する研究を基に、腸から樹立したオルガノイドを自在にデザインし、肝不全・糖尿病などの全身的代謝疾患の治療・予防に有効な新しいデザイン化オルガノイド『ArtDO』(Artificial Designed Organoids)を開発し、それを腸へ移植することで異所性の機能性臓器の個体内での創出を目指すArtDO構想を推進し、全身性代謝異常やホルモンネトワーク異常の是正による代謝疾患の新しい治療措置の樹立を目指す課題である。
研究2年度に当たる2023年度には、腸から樹立したオルガノイドを、肝細胞と親和性の高い吸収上皮系の細胞に誘導するさらに効率の良い方法を確立した。同時に、吸収上皮細胞から肝細胞への誘導に関して、これをブロックする腸上皮特異的な転写因子の存在も明らかにし、これの人工的な操作方法を検証した。また現在、膵内分泌ホルモンであるインスリン分泌機構に着目し、インスリン分泌を制御する責任遺伝子の同定に引き続き取り組んでいる。ArtDO-Pancreasにおいては、手術検体、EUS-FNA検体から膵GEP-NENオルガノイドを樹立し、他疾患も合わせて幅広く膵臓オルガノイドバンクを予定通
り継続して樹立している。同時にRNAの採取を行いRNAーseqを行う準備も行っている。インスリノーマ由来オルガノイドはインスリンを分泌することをより多くの症例で確認済みである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腸上皮細胞を肝細胞に誘導するArtDO-liverにおいても、腸上皮細胞を膵島b細胞へ誘導するArtDO-Pancreasにおいても、研究計画に記載した通りに実験が進捗しており、概ね計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ArtDO-liverにおいては、2023年度に行なった肝細胞への成熟を阻害する、腸らしさを頑強に維持する転写因子を阻害する方法を、より効率よく進めていくとともに、細胞の機能解析をin vitroで行う。具体的には、CYP3A4アッセイ、ELISAによる培養液中のアルブミン濃度測定、蛍光標識化コレステロールを用いた脂質蓄積能の評価などを行い、デザインした肝型オルガノイドの特性を評価する。ArtDO-Pancreasにおいては、RNAシーケンスなどの手法で同定しつつある候補遺伝子群の検証について、GEP-NENオルガノイド、培養細胞を用いた機能的解析を行う予定である。
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