Development of novel therapeutic strategy for prevention of kidney aging
| Project/Area Number |
22H00473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
黒尾 誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (10716864)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,250,000 (Direct Cost: ¥32,500,000、Indirect Cost: ¥9,750,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Fiscal Year 2022: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / リン / 骨粗鬆症 / FGF23 / 尿細管障害 / 腎老化 |
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| Outline of Research at the Start |
リンを摂取すると尿中リン排泄量を増やすホルモンFGF23が分泌される。これはリン恒常性維持に必須の反応だが、我々はFGF23が一定の閾値を超えると腎老化が加速することを見出した。本研究では「体外（食餌）由来のリンだけでなく、骨量減少時に骨から溶出する体内由来のリンでも同じ現象が起きる」という仮説を検証する。すなわち、①無重力の宇宙空間で骨量が減った宇宙飛行士とマウスでFGF23が上昇し腎老化が加速するか、②骨粗鬆症マウスと患者を治療して骨量を増やすとFGF23が低下し腎老化が減速することを証明する。成功すれば、腎老化を基盤病態とする慢性腎臓病の新たな治療戦略として骨粗鬆症の治療が正当化される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢とともに腎臓の機能単位であるネフロンの数が減少する。これは老化現象であり、原因は不明とされてきたが、申請者は腎老化を加速する因子として「リン」を同定した。食事で摂取したリンが消化管から吸収されて血中へ流入すると、それを感知した骨細胞がリン利尿ホルモンFGF23を分泌し、尿中リン排泄量を増やすことでリン恒常性を維持する。しかしFGF23が一定の値を超えると尿細管障害が発生し、ネフロン数が減少する。我々は、食事由来の「外因性のリン」だけでなく、骨量が減って骨から溶出する「内因性のリン」もFGF23の分泌を促すと考え、「骨量減少が腎老化を加速する」という仮説を立てた。骨量が減少する代表的疾患である骨粗鬆症が腎老化を加速するか、逆に骨粗鬆症を治療すれば腎老化が減速するか検証するのが本研究の目的である。すなわち、① 国際宇宙ステーションの無重力環境で骨粗鬆症を発症したマウスや宇宙飛行士にFGF23上昇と腎老化を認めるか、② 骨粗鬆症マウスや患者を治療して骨量を増やすとFGF23が低下して腎老化が減速するか、の2点を検証する。4年間の研究期間の初年度が終了した時点での研究実績の概要は、以下のとおりである。
野生型マウスを国際宇宙ステーションの無重力環境で10日間飼育後、血液と臓器を凍結した状態で地上に帰還させた。血漿サンプルでFGF23や骨代謝マーカーを、腎臓サンプルからRNAを抽出し、定量的RT-PCRで腎障害マーカーを定量評価したところ、仮説を支持するデータが得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
【目標１】宇宙の無重力環境で骨量が減少したマウスと宇宙飛行士では腎老化が加速することを証明する。
野生型マウスを国際宇宙ステーションの無重力環境で飼育後、血液と臓器を採取し、凍結した状態で地上に帰還させた。血漿サンプルでFGF23や骨代謝マーカーを、腎臓サンプルからRNAを抽出し、定量的RT-PCRで腎障害マーカーを定量評価したところ、仮説を支持するデータが得られた。さらに、腎臓、骨、肝臓、心臓、骨格筋から抽出したRNAを用いたトランスリプトーム解析の準備を進めている。また、宇宙飛行士6名分の飛行前、飛行中、飛行後の血液・尿検体の採取が完了した。
【目標２】骨粗鬆症マウスや患者を治療して骨量を増やすと腎老化が減速することを証明する。
卵巣摘出マウスは閉経後骨粗鬆症のモデルとして確立されている。野生型マウス（雌）の卵巣を摘出後、骨と腎臓と血液を採取した。骨粗鬆症患者を対象としたRANKL中和抗体による治療・非治療のクロスオーバー試験の準備を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
【目標１】宇宙の無重力環境で骨量が減少したマウスと宇宙飛行士では腎老化が加速することを証明する。
無重力環境下で飼育したマウスと対照マウス（地上で飼育したマウス）の腎臓、骨、肝臓、心臓、骨格筋から抽出したRNAを用いたトランスリプトーム解析を行い、仮説を支持する遺伝子発現変化が認められるか検証する。また、宇宙飛行士6名分の飛行前、飛行中、飛行後の血液・尿検体をNASAから受領し、マウスと同様の解析を開始する。
【目標２】骨粗鬆症マウスや患者を治療して骨量を増やすと腎老化が減速することを証明する。
卵巣摘出マウスと対照マウス（偽手術マウス）の骨、腎臓、血液の解析を進め、仮説を支持するデータが得られるか検証する。また、骨粗鬆症患者を対象としたRANKL中和抗体による治療・非治療のクロスオーバー試験の研究計画を作成し、倫理委員会の機関承認が得られ次第、患者のリクルートを開始する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
