悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的治療ウイルスの基礎開発

• Project/Area Number: 22H00483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤堂 具紀 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80272566)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000); Fiscal Year 2025: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000); Fiscal Year 2024: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000); Fiscal Year 2023: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2022: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 悪性脳腫瘍 / ウイルス療法 / 膠芽腫 / がん幹細胞 / 抗腫瘍免疫

Outline of Research at the Start

単純ヘルペスウイルスＩ型(HSV-1)のゲノムを遺伝子工学的に改変して、がん細胞で選択的に複製するがん治療用HSV-1を作製できる。研究代表者らは治療域の広い第三世代がん治療用HSV-1（G47Δ）を開発し、世界初の悪性神経膠腫を適応症とした薬事承認を実現した。本研究は臨床実績を踏まえ、次世代に向けたウイルス療法の開発研究を行う。独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用し、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的かつ実用的なウイルス療法開発を狙う。

Outline of Annual Research Achievements

単純ヘルペスウイルスＩ型(HSV-1)のゲノムを遺伝子工学的に改変して、がん細胞で選択的に複製するがん治療用HSV-1を作製できる。研究代表者らは治療域の広い第三世代がん治療用HSV-1（G47Δ）を開発し、世界に先駆けた臨床開発を展開した。2018年には膠芽腫の第Ⅱ相医師主導治験の中間解析で高い治療効果が示されて有効中止となり、2021年6月に世界で初めて悪性神経膠腫を適応症とした国産ウイルス療法製品が承認された。本研究は臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱に開発を進めている。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを複数作製した。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進めている。世界でウイルス療法の開発が進む中、我々の技術が、悪性脳腫瘍に対する有効性・安全性において抜群に優れていることが治験の結果で明らかになった。技術を更に発展させ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする日本独自の、革新的かつ実用的なウイルス療法の基礎開発研究を推進している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、世界で初めて悪性脳腫瘍に対するウイルス療法薬の製造販売承認を実現した臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱に開発を進めている。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを複数作製した。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進めており、研究は順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

世界で初めて悪性脳腫瘍に対するウイルス療法薬の製造販売承認を実現した臨床実績を踏まえ、悪性脳腫瘍の根治を可能にする革新的ウイルス療法の開発研究を行う。３つのアプローチを柱にした開発を継続する。BACプラズミドを活用した独自の遺伝子組換えHSV-1作製システムを応用して、G47Δを基本骨格とし、悪性脳腫瘍の治療に応用可能な新規の腫瘍治療用ウイルスを開発する。膠芽腫由来がん幹細胞を用いた担がんモデル等で有効性の評価を進める。

Research Products

• [Journal Article] がん治療の革新：ウイルス療法 (2024)
  • Author(s): 田中実、藤堂具紀
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 7 Pages: 174-175
• [Journal Article] 悪性黒色腫に対する最新ウイルス療法－T-hIL12の医師主導治験 (2024)
  • Author(s): 奥山隆平、藤堂具紀
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 7 Pages: 167-170
• [Journal Article] 悪性黒色腫の治療法として期待されるウイルス療法 (2024)
  • Author(s): 奥山隆平、藤堂具紀
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 7 Pages: 182-185
• [Journal Article] ARL-17477 is a dual inhibitor of NOS1 and the autophagic-lysosomal system that prevents tumor growth in vitro and in vivo. (2023)
  • Author(s): Nomura T, Endo S, Kuwano T, Fukasawa K, Takashima S, Todo T, Furuta K, Yamamoto T, Hinoi E, Koyama H, Honda R.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 13 Issue: 1 Pages: 10757-10757
  • DOI: 10.1038/s41598-023-37797-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neoadjuvant use of oncolytic herpes virus G47Δ prevents local recurrence after insufficient resection in tongue cancer models. (2023)
  • Author(s): Inoue K, Ito H, Iwai M, Tanaka M, Mori Y, Todo T.
  • Journal Title: Mol Ther Oncolytics Volume: 30 Pages: 72-85
  • DOI: 10.1016/j.omto.2023.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 悪性神経膠腫に対するウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 田中実、藤堂具紀
  • Journal Title: Annual Review 神経 Volume: なし Pages: 180-187
• [Journal Article] がんのウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 田中実、藤堂具紀
  • Journal Title: 日本医師会雑誌（特別号(1) 遺伝を考える） Volume: 152 Pages: 283-286
• [Journal Article] ウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 伊藤博崇、藤堂具紀
  • Journal Title: 先進医療NAVIGATORがん免疫療法最前線 Volume: なし Pages: 59-61
• [Journal Article] Fusion peptide is superior to co-expressing subunits for arming oncolytic herpes virus with interleukin 12 (2023)
  • Author(s): Fukuhara Hiroshi、Sato Yuzuri Tsurumaki、Hou Jiangang、Iwai Miwako、Todo Tomoki
  • Journal Title: Communications Medicine Volume: 3 Issue: 1 Pages: 40-40
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00270-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MEK5-ERK5 Axis Promotes Self-renewal and Tumorigenicity of Glioma Stem Cells (2023)
  • Author(s): Fukasawa Kazuya、Lyu Jiajun、Kubo Takuya、Tanaka Yuki、Suzuki Akane、Horie Tetsuhiro、Tomizawa Akane、Osumi Ryoma、Iwahashi Sayuki、Tokumura Kazuya、Murata Misato、Kobayashi Masaki、Todo Tomoki、Hirao Atsushi、Hinoi Eiichi
  • Journal Title: Cancer Research Communications Volume: 3 Issue: 1 Pages: 148-159
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0243
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase I/II study of triple-mutated oncolytic herpes virus G47∆ in patients with progressive glioblastoma (2022)
  • Author(s): Todo T, Ino Y, Ohtsu H, Shibahara J, Tanaka M
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 4119-4119
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31262-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intratumoral oncolytic herpes virus G47Δ in residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. (2022)
  • Author(s): Todo T, Ito H, Ino Y, Ohtsu H, Ota Y, Shibahara J, Tanaka M
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 28 Issue: 8 Pages: 1630-1639
  • DOI: 10.1038/s41591-022-01897-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of a third-generation oncolytic herpes simplex virus in refractory soft tissue sarcoma xenograft models. (2022)
  • Author(s): Hatta M, Kaibori M, Matsushima H, Yoshida T, Okumura T, Hayashi M, Yoshii K, Todo T, Sekimoto M.
  • Journal Title: Molecular therapy oncolytics Volume: 25 Pages: 225-235
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.04.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of cancer-specific anti-podoplanin CAR-T cells and oncolytic herpes virus G47Δ combination therapy against glioblastoma (2022)
  • Author(s): Chalise Lushun、Kato Akira、Ohno Masasuke、Maeda Sachi、Yamamichi Akane、Kuramitsu Shunichiro、Shiina Satoshi、Takahashi Hiromi、Ozone Sachiko、Yamaguchi Junya、Kato Yukinari、Rockenbach Yumi、Natsume Atsushi、Todo Tomoki
  • Journal Title: Molecular Therapy - Oncolytics Volume: 26 Pages: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.07.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 新しいがん治療法 5) がん治療用遺伝子組換えウイルス (2022)
  • Author(s): 伊藤博崇、藤堂具紀
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 29 Pages: 557-562
• [Journal Article] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma (2022)
  • Author(s): Jing Yongwei、Kobayashi Masahiko、Vu Ha Thi、Kasahara Atsuko、Chen Xi、Pham Loc Thi、Kurayoshi Kenta、Tadokoro Yuko、Ueno Masaya、Todo Tomoki、Nakada Mitsutoshi、Hirao Atsushi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 8 Pages: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Overcoming resistance of stroma-rich pancreatic cancer with focal adhesion kinase inhibitor combined with G47Δ and immune checkpoint inhibitors. (2022)
  • Author(s): Yamada T, Tateishi R, Iwai M, Tanaka M, Ijichi H, Sano M, Koike K, Todo T
  • Journal Title: Mol Ther Oncolytics Volume: 28 Pages: 31-43
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.12.001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Clinical development of oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes virus (2024)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: ITMAT京都大学国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 抗がんヘルペスウイルスG47Δの開発 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第71回日本輸血・細胞治療学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫のウイルス療法の開発 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫のウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第31回日本乳癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Oncologic Viral Therapy (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 2023 ASCO Breakthrough Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がんのウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 抗がんウイルス療法製品G47Δの開発 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第70回日本ウイルス学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫のウイルス療法の開発 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Development and approval of oncolytic herpes virus G47Δ for malignant glioma in Japan (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: the 30th Annual Meeting of the European Society of Gene and Cell Therapy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 悪性脳腫瘍のウイルス療法のフォアフロント (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第82回学術総会
  • Invited
• [Presentation] 世界に発信する日本発ウイルス療法 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第1回日本ウイルス療法学会学術集会
• [Presentation] 悪性神経膠腫のウイルス療法の開発 (2023)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第41回日本神経治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] “Emerging Clinical and Pre-Clinical Approaches to Oncolytics” (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: ASCGT2022 Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん治療用ヘルペスウイルスG47Δと機能付加型の開発 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第43回日本炎症・再生医学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子組換えヘルペスウイルスを用いたウイルス療法の開発 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 日本核酸医薬学会 第7回年会
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫治療の未来予想図 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
  • Invited
• [Presentation] SSP 基礎講座：ウイルス療法 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会 第7回サバイバー・科学者プログラム
  • Invited
• [Presentation] ウイルスでがんを治す (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第40回日本癌学会 市民公開講座
  • Invited
• [Presentation] ウイルスによる脳腫瘍制御を目指して (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第27回日本脳腫瘍の外科学会
  • Invited
• [Presentation] “Clinical development of oncolytic herpes virus in Japan” (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 14th International Oncolytic Virotherapy Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝子組換えウイルスを用いたがん治療への挑戦 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第43回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫のウイルス療法 Oncolytic virus therapy of malignant glioma (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第40回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] アカデミア発の創薬トランスレーショナルリサーチの実例 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 日本神経学会 産官学創薬スクール
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫に対するウイルス療法の開発 (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: 第22回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] “Development and Approval of Oncolytic Herpes Virus G47Δ Malignant Glioma in Japan” (2022)
  • Author(s): 藤堂具紀
  • Organizer: International Conference on Brain Tumor Research and Therapy 2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫刺激型ヘルペスウイルス (2023)
  • Inventor(s): 藤堂具紀
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-101127
  • Filing Date: 2023