Physiological roles of TRPC isoform-specific functions and its medical application
Project/Area Number |
22H02772
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
|
Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 教授 (90342641)
|
Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
|
Keywords | TRPCチャネル / 心臓 / シグナル伝達 / 創薬 / 亜鉛 / タンパク質間相互作用 / レドックスシグナル伝達 / 心血管疾患 / 老化 |
Outline of Research at the Start |
本研究では、マウスの心臓や骨格筋を用いて、TRPC3とTRPC6タンパク質のアイソフォーム特異的な機能が担う生理的意義を明らかにし、それを選択的に阻害または活性化することで、疾患発症後の予後を改善ができるかどうか明らかにすることを目的とする。世界中でTRPCチャネル創薬競争が繰り広げられてきたが、今なお成功に至っていない。研究者は、TRPCアイソフォーム特異的な機能が心臓の生理応答を担うという新たな役割を見出すことで、新たな創薬戦略の構築を目指す。
|
Outline of Annual Research Achievements |
心血管系における脂質作動性TRPCチャネルタンパク質(TRPC3とTRPC6)のアイソフォーム特異的な役割を、それぞれの遺伝子欠損マウスを用いて解析した。TRPC3欠損マウスの心臓では、抗がん剤投与によるSARS-CoV-2の宿主受容体ACE2の発現上昇が抑制されており、その機序として心筋細胞膜上の活性酸素生成酵素NADPH oxidase (Nox) 2タンパク質との相互作用によるNox2分解抑制と活性酸素の過剰生成が関与することを明らかにした。TRPC3-Nox2複合体形成には、抗がん剤だけでなく、SARS-CoV-2のSpikeタンパク質曝露によっても生じる心筋細胞からのATP遊離が関与していることも明らかとなった。 一方、心室筋細胞のTRPC6チャネルが、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリン(NA)によって生じる心臓の陽性変力作用(心収縮力の増強)を増強させることを新たに見出した。この増強作用はTRPC3チャネルでは起こらなかったことから、TRPC3とTRPC6のチャネル特性に着目したところ、TRPC6だけが有するZn2+透過性が関与することが明かとなった。心筋細胞には、ホスホリパーゼC連関型のαアドレナリン受容体(αAR)が発現しており、交感神経終末から遊離されるNAは、NA高親和性のαARを最初に刺激し、下流でTRPC6チャネルを活性化すること、TRPC6チャネルを介するZn2+流入がGsタンパク質とNA低親和性のβARとの共役を強めることで、NA刺激によるβARシグナルを介した陽性変力作用を強めることがわかった。さらに、TRPC6チャネル活性化薬PPZ2が種々の心不全モデルマウスの心機能を改善させることも明らかにした。以上の結果より、TRPC3/TRPC6アイソフォーム特異的な治療戦略が心不全の予後改善に重要である可能性が示された。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
TRPC3阻害によるCOVID-19心筋重症化の予防機構、TRPC6チャネル活性化による心不全改善、TRPC6チャネル阻害による末梢循環改善など、アイソフォーム選択的な治療効果を実証しており、すべて論文に公表できた。
|
Strategy for Future Research Activity |
TRPC3, TRPC6ヘテロ多量体との関係も明らかにしていく必要がある。
|
Report
(1 results)
Research Products
(24 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors.2022
Author(s)
Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
-
Journal Title
Nat Commun.
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 6374-6374
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] A TRPC3/6 Channel Inhibitor Promotes Arteriogenesis after Hind-Limb Ischemia.2022
Author(s)
Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Kato Y, Morimoto H, Sakata K, Matsukane R, Nishimura A, Nishiyama K, Shibuta A, Horiuchi Y, Kurose H, Kim SG, Urano Y, Ohshima T, Nishida M.
-
Journal Title
Cells
Volume: 11
Issue: 13
Pages: 2041-2041
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-