骨・関節における自己寛容破綻機構の解明と新規治療法の開発
Project/Area Number |
22H02844
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
小松 紀子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (20553358)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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Keywords | 骨・関節 / 自己免疫疾患 |
Outline of Research at the Start |
骨は体の支持組織や内臓の保護、カルシウムやリンの貯蔵庫などの機能をもつだけでなく造血をはじめとして免疫系と密接な相互作用を有する臓器である。関節は運動機能の維持に重要であり、関節リウマチなどに代表される関節の障害は著しい生活の質の低下をもたらす。関節の恒常性維持の破綻にどのような免疫細胞が寄与するかは不明な点が多く、そのメカニズムの解明と病原性細胞を標的とした治療法の確立は喫緊の課題である。本研究では免疫細胞-間葉系細胞-骨の三者連関に焦点を当て、関節炎増悪化の根源となる病原性細胞のサブセットの分化と機能を司る分子基盤を解明し新規治療法を確立することを目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
近年、組織の恒常性維持や病態形成における間葉系細胞と免疫細胞の相互作用の意義に注目が集まっている。滑膜の炎症に伴って骨や軟骨の破壊が進行する自己免疫疾患である関節リウマチの病態解明においても免疫-間葉系-骨の3者相互作用の理解が重要であると考えられる。われわれはこれまで滑膜線維芽細胞が破骨細胞誘導因子RANKL を発現する主要な細胞として骨破壊を誘導することを見出してきたが、組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構は不明であった。 今年度は組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構に着手し、関節リウマチ患者の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、線維芽細胞特異的に RANKL 遺伝子発現を制御するエンハンサー (E3) 領域を同定した。さらに転写因子 ETS1 が E3 領域に結合し、骨・軟 骨破壊を促進する RANKL や MMP など遺伝子の発現を促進することを見 出した。滑膜線維芽細胞特異的 ETS1 欠損マウスを作製し、関節炎を誘導した結果、ETS1 欠損は炎症には影響がない一方で、骨と軟骨の破壊が 抑制されることが明らかとなった。ETS1 は TNF 等の炎症性サイトカイン刺激や滑膜表層部の低酸素環境により発現が誘導されることが示唆された。本研究により ETS1 が、組織破壊型の病的線維芽細胞の形成において鍵となる役割を担うことが明らかとなった。滑膜線維芽細胞の ETS1 の発現や機能の制御により関節リウマチの骨と軟骨破壊を同時に抑制する新しい治療法の開発に繋がると考えられる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明において遺伝子改変マウスの解析が順調に進み一定の成果を得た。
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Strategy for Future Research Activity |
シングルセル解析などのデータを活用しつつ引き続き骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Periosteal stem cells control growth plate stem cells during postnatal skeletal growth2022
Author(s)
Tsukasaki M, Komatsu N, Negishi-Koga T, Huynh NC, Muro R, Ando Y, Seki Y, Terashima A, Pluemsakunthai W, Nitta T, Nakamura T, Nakashima T, Ohba S, Akiyama H, Okamoto K, Baron R, Takayanagi H
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 4166-4166
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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