| Project/Area Number |
22H02892
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 純子 徳島大学, 先端酵素学研究所, 助教 (20451396)
松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250)
宮澤 龍一郎 徳島大学, 先端酵素学研究所, 助教 (70848374)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | Aire / 胸腺 / 自己抗原 / 自己免疫疾患 / 遺伝子改変マウス / 転写因子 |
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| Outline of Research at the Start |
新規Aire遺伝子改変マウスを樹立し、１）Aire欠損マウスの胸腺髄質上皮細胞で自己抗原遺伝子の発現が低下する分子メカニズムの解明、２）Aireの真の標的遺伝子の同定、３）これまでに知られていなかった新たなAireの役割といった重要課題を解決し、Aire機能の全貌解明を目指す。すなわち、遺伝子改変マウス技術とBioinformaticsを有機的に統合して転写因子の標的遺伝子を同定する本研究のアプローチは、転写因子が関わる多くの疾患病態を明らかにする研究のプロトタイプとなり、病態医科学研究において広く適用されうる先駆性の高い手法である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Aire欠損マウスで実際に標的となる自己抗原の胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell：mTEC）における遺伝子発現レベルが必ずしも低下していない事実に基づき、我々はAireが自己抗原以外の遺伝子の発現制御を介して自己寛容の成立に働くモデルを提唱してきた。この問題を解決するためにはAireの「真の標的遺伝子」を同定することが必須である。
そのため、Aire遺伝子改変マウスを使ってSingle-cell analysis解析を行い、Transcriptome解析との整合性を確認した。他方、Aireによる自己寛容の成立機構については、我々が新たに発見したAire欠損mTECから異所性に発現したCTLA-4がDC上のCD80/CD86リガンドを奪い取っているとするモデルについて検証した。同様に、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が、上記trans-endocytosisによってCD80/CD86－CD28シグナルが減弱したことによる可能性について検討した。そのためAire/CTLA-4二重欠損マウスを作出し、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が回復するか否かを調べた。ただし、CTLA-4欠損マウスは重度の自己免疫病態によって早期に死亡するため、生後２週間程度の早い時期に実験を行う必要があった。最終的に、Aire欠損mTECからの異所性発現CTLA-4がTregの産生障害を介してAire欠損マウスにおける自己免疫病態の原因となっていることを胸腺移植の実験によって確認した。すなわち、Aire/CTLA-4二重欠損マウス由来の胎仔胸腺を移植した場合には、Aire単独欠損マウスの胸腺を移植した場合よりも自己免疫病態が改善する事実により、mTECに異所性に発現したCTLA-4の自己免疫病態への関与を明確にすることが出来た。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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