Elucidation of the molecular basis for age-dependent leukemogenesis towards a novel therapeutic strategy
Project/Area Number |
22H02904
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
|
Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定研究員 (90314286)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
岩崎 正幸 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
横溝 智雅 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (80590314)
|
Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
|
Keywords | 白血病 / AYA世代がん / 分子標的治療 / マウスモデ / RUNX / マウスモデル / 分指標的治療 |
Outline of Research at the Start |
本研究ではt(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記2目標の達成を目指す。 1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明:小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失するHMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考え解析を行う。シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索も行い解析する。 2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も検討する。
|
Outline of Annual Research Achievements |
がん発生においては遺伝子変異だけでなくその発生母地となる細胞との組み合わせが重要と考えられる。年齢依存的な発症を示す白血病の場合、造血幹細胞の年齢に伴う変化が遺伝子変異の形質転換受容性を決定する要因と考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。本研究では、t(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記2目標の達成を目指す。 1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明:胎児・小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失する非ヒストン性クロマチン構成因子HMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考え解析を行う。並行してシングルセルscRNA-seq解析によりHMGA2以外の新規因子の検索も行い解析する。初年度であるR4年度にはHMGA2についてマウスモデルでの実験的検証まで行い年齢依存性白血病発症規定因子の少なくとも一つがHMGA2であることを証明した。また新規因子の検索をシングルセルscRNA-seq解析を行なっていくつか同定した。 2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も2種検討し薬効を確認した。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明: a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機:初年度であるR4年度にはRUNX1-ETO遺伝子による年齢依存的AML発症におけるHMGA2の関与を明らかにするために、RUNX1-ETOノックインKIマウスをHMGA2 過発現 OE KI マウス (分担研究者熊本大学指田吾郎により作製解析済み、論文査読中)と交配して白血病の有無並びにその病態について解析した。壮年期誘導では白血病を起こしにくかったRUNX1-ETOマウスにHMGA2 OE KIマウスを交配すると白血病を100%早期に起こした。またHMGA2を幼児期(生後3日)に過剰発現させても発症までの期間の短縮などは見られず、HMGA2が年齢依存性の少なくとも一因であることがマウス個体レベルでも検証できたため、結果をまとめ論文投稿準備中である。 (b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索:HMGA2以外の新規年齢依存性因子の検索をRUNX1-ETOマウスからの幹細胞分画のシングルセルscRNA-seq解析を行うことで検索し候補因子をいくつか同定することができた。 2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指し、本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も2種検討した。
|
Strategy for Future Research Activity |
1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明: a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機:昨年度に行った、RUNX1-ETOノックインKIマウス x HMGA2 過発現 OE KI 交配マウスの結果については論文発表を目指す。本年度には、上記のマウスモデルと相補的な実験として、RUNX1-ETOノックインKIマウスとHmga2 ノックアウトKO マウスの交配を進めさらにHMGA2が年齢依存的な白血病発症の原因であることを検証する。 (b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索:HMGA2の解析と並行してシングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索を行い同定した候補遺伝子についてノックダウンや過発現の実験系を用い分子機序の解析及びその阻害剤の開発を行ってゆく。 2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤2種について薬効の評価を、特にin vivoの系(RUNX1-ETO;NRASマウス、PDXマウス)において詳細に検討してゆく。
|
Report
(1 results)
Research Products
(15 results)
-
-
-
[Journal Article] Core binding factor fusion downregulation of ADAR2 RNA editing contributes to AML leukemogenesis.2023
Author(s)
Guo M, Chan HMT, Zhou QL, An O, Li Y, Song Y, Tan ZH, Ng HEV, Peramangalam PS, Tan ZQ, Cao X, Iwanaga E, Matsuoka M, Ooi MG, Jen WY, Koh LP, Chan E, Tan LK, Goh Y, Wang W, Koh BTH, Chan MC, Fullwood MJ, Chng WJ, Osato M, Pulikkan JA, Yang H, Chen L, Tenen DG.
-
Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] High-throughput telomere length measurement at nucleotide resolution using the PacBio high fidelity sequencing platform.2023
Author(s)
Tham CY, Poon L, Yan T, Koh JYP, Ramlee MK, Teoh VSI, Zhang S, Cai Y, Hong Z, Lee GS, Liu J, Song HW, Hwang WYK, Teh BT, Tan P, Xu L, Koh AS, Osato M, Li S.
-
Journal Title
Nat Commun.
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 281-281
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Highly efficient Runx1 enhancer eR1-mediated genetic engineering for fetal, child and adult hematopoietic stem cells2023
Author(s)
Koh CP., Bahirvani AG., Wang CQ., Yokomizo T., Ng CEL., Du L., Tergaonkar V., Voon DC., Kitamura H., Hosoi H., Sonoki T., Michelle MMH., Tan LJ., Niibori-Nambu A., Zhang Y., Perkins AS., Hossain Z., Tenen DG., Ito Y., Venkatesh B., Osato M.
-
Journal Title
Gene
Volume: 851
Pages: 147049-147049
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
[Journal Article] A Myb enhancer-guided analysis of basophil and mast cell differentiation2022
Author(s)
Matsumura Takayoshi、Totani Haruhito、Gunji Yoshitaka、Fukuda Masahiro、Yokomori Rui、Deng Jianwen、Rethnam Malini、Yang Chong、Tan Tze King、Karasawa Tadayoshi、Kario Kazuomi、Takahashi Masafumi、Osato Motomi、Sanda Takaomi、Suda Toshio
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 7064-7064
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
[Journal Article] Leukopenia, macrocytosis, and thrombocytopenia occur in young adults with Down syndrome.2022
Author(s)
Hamaguchi Y, Kondoh T, Fukuda M, Yamasaki K, Yoshiura KI, Moriuchi H, Morii M, Muramatsu M, Minami T, Osato M.
-
Journal Title
Gene
Volume: 835
Pages: 146663-146663
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-