αシヌクレインが引き起こす凝集構造多型と疾患多様性獲得機序の解明
Project/Area Number |
22H02951
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
望月 秀樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90230044)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
角田 渓太 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (20815500)
AGUIRRE・MARTINEZ CESAR 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員(常勤) (20865597)
池中 建介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70774058)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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Keywords | αシヌクレイン / 蛋白質凝集 / PIP3 |
Outline of Research at the Start |
同じ蛋白質が異なる疾患を起こすことや、同一疾患が異なる蛋白質凝集に起因することがある。これは蛋白質が多様な高次構造のアミロイド線維をつくることに起因しているという概念が芽生えてきている。しかし、疾患固有の構造多型がどのように生じるのか、また、なぜ構造多型が疾患多様性を生むのか、十分に明らかになっていない。本研究では、αシヌクレイン(αSyn)が蓄積する二つの疾患、パーキンソン病(PD)と多系統萎縮症(MSA)の違いに着目し、1)患者脳内でαSyn凝集体の構造多型を生む因子の同定と機序の解明、2)異なる構造多型凝集体の細胞内、生体内動態の違いについて、解析を進める。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、パーキンソン病を引き起こすαシヌクレイン(αSyn)凝集体がどのような機序で作られるのかについて探索し、ホスファチジルイノシトール3リン酸(PIP3)がその引き金になっている可能性を報告した。我々は、遺伝性パーキンソン病を起こすSynaptojanin1変異がPIP3のフォスファターゼ活性の低下からおこることに着目し、Synpatojanin1KO細胞や線虫を用いて、Synaptojanin1活性低下がPIP3の蓄積を介して、αSyn蓄積を引き起こすことを示した。また、PIP3を神経細胞に投与すると、PD患者内でαSyn凝集体が蓄積しているリソソームとプレシナプスにおけるαSyn凝集を再現できることを示した。患者脳の病理においてもPIP3が蓄積し、αSyn凝集体と共局在していることを示した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通り、PIP3とシヌクレインの関係を明らかにした。
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Strategy for Future Research Activity |
今後はさらに、MSAに関わる因子を同定する。 同定して、構造多型の解析を行い、戻り同定していく。 治療薬を同定する。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)