ミトコンドリアプロテオスタシスに着眼した凝集体形成機序の解明
Project/Area Number |
22H02957
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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Research Institution | Juntendo University |
Principal Investigator |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00445537)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
天羽 拓 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群), 応用科学群, 准教授 (40453922)
野田 幸子 順天堂大学, 医学部, 特任助手 (00846371)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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Keywords | 凝集体 / ミトコンドリア / パーキンソン病 / synuclein / オートファジー / マウス |
Outline of Research at the Start |
本研究は凝集体を生み出す要因としてミトコンドリアプロテオスタシスの違いに着眼する。とりわけ、タンパク質恒常性維持に欠かせないミトコンドリアシャペロンのプロファイリングの違いと凝集体形成の因果関係を明らかにする。その結果、新たな凝集体形成機序を見出し、パーキンソン病の新たな病態仮説を確立する。
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Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病の新規治療法の開発には病態に基づいた治療介入が早道であるのは言うまでもない。旧来、2つの特筆すべき病態、『凝集体形成』と『ミトコンドリア障害』に知見が集積している。そこで損傷ミトコンドリアが蓄積する『ミトコンドリアモデル』とオートファジーが破綻した『凝集体モデル』の2系統を樹立し、パーキンソン病モデルとして提案してきた。本研究はパーキンソン病のモデルマウスを経時的、横断的に解析しパーキンソン病の病態に迫る研究である。2022年度は凝集体モデルの解析を中心に行なった。凝集体モデルとして中脳ドーパミン細胞特異的にオートファジーを欠損したマウスにsynucleinトランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、凝集体の形成過程を観察した。方法としてはマウス脳を4%パラホルムアルデヒドにより固定後にドーパミン神経領域を薄切し、免疫染色により観察した。Synuclein トランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、個々の凝集体面積が拡大し、ドーパミン細胞内の単位面積当たりの凝集体数も増大した。さらにドーパミン細胞数をカウントしたところ神経細胞死が亢進していた。一方、コントロールとして比較したsynuclein トランスジェニックマウスには明らかな凝集体の形成は確認されないが、老化によりパーキンソン病に類似した運動症状が出現し、ドーパミン細胞の細胞死が確認された。明らかな凝集体形成がないにも関わらず細胞死が誘発される原因を追求した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は凝集体モデルに関して解析が予定通りに行われた。その結果、凝集体の形成は神経細胞死を誘発することが判明した。一方で、synucleinの過剰発現により凝集体形成がなされない場合にも神経細胞死の原因となることがマウスのモデルで証明することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
凝集体形成モデルについては順調であり引き続き解析を継続する。一方の、ミトコンドリアモデルについてもマウスの作成を急ぎ、今後の解析を進めて行く。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)