Development of ATTR amyloid clearance therapies
Project/Area Number |
22H02984
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
植田 光晴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安東 由喜雄 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (20253742)
水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662)
山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
三隅 洋平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80625781)
中原 圭一 熊本大学, 病院, 講師 (60648591)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / 病態モデル / アミロイド・ブレイカー / 抗体治療 / アミロイドブレイカー |
Outline of Research at the Start |
難治性疾患であるATTRアミロイドーシスは重度のニューロパチー、心障害、眼障害を生じる致死性の疾患である。遺伝性の病態に加えて、高頻度に生じる加齢性の病態が問題となる。本難治性疾患を真に克服するためには、アミロイド形成やクリアランスに伴う病態メカニズムを理解し、組織に沈着したアミロイドを除去し病態を改善する必要がある。これまで実験的にATTRアミロイド形成を再現することは難しかったが、我々は独自の手法でアミロイド形成を再現することに成功した。この新たな独自の実験モデルを最大限に活用し、①アミロイド形成が及ぼす細胞・組織障害メカニズムとクリアランス機構の解明、②アミロイドブレイカーの開発を行う。
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Outline of Annual Research Achievements |
これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス(別病名:家族性アミロイドポリニューロパチー:FAP)に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル(in vitro, in vivo)を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備が完了していないため、本項目の実施が遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
現在の研究項目を実施すると共に、アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備を整える。
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Report
(1 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Treatment response to Tafamidis quantitatively assessed by serial bone scintigraphy in transthyretin amyloid cardiomyopathy2023
Author(s)
Maeda-Ogata S, Tahara N, Tahara A, Bekki M, Honda A, Sugiyama Y, Igata S, Abe T, Sekijima Y, Ueda M, Ando Y, Fukumoto Y.
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Journal Title
J Nucl Cardiol
Volume: 30
Issue: 1
Pages: 403-404
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis.2023
Author(s)
Naiki H, Yamaguchi A, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hatakeyama K, Ikeda Y, Hoshii Y, Shintani-Domoto Y, Miyagawa-Hayashino A, Tsujikawa H, Endo J, Arai T, Ando Y.
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Journal Title
Amyloid
Volume: -
Issue: 3
Pages: 0-0
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis <i>in Vitro</i>2022
Author(s)
Inoue M, Muta K, Mohammed AFA, Onodera R, Higashi T, Ouchi K, Ueda M, Ando Y, Arima H, Jono H, Motoyama K.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 45
Issue: 11
Pages: 1660-1668
DOI
ISSN
0918-6158, 1347-5215
Year and Date
2022-11-01
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Multifunctional Therapeutic Cyclodextrin-Appended Dendrimer Complex for Treatment of Systemic and Localized Amyloidosis2022
Author(s)
Inoue M, Higashi T, Hayashi Y, Onodera R, Fujisawa K, Taharabaru T, Yokoyama R, Ouchi K, Misumi Y, Ueda M, Inoue Y, Mizuguchi M, Saito T, Saido TC, Ando Y, Arima H, Motoyama K, Jono H.
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Journal Title
ACS Appl Mater Interfaces
Volume: 14
Issue: 36
Pages: 40599-40611
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prognostic Value of Right Ventricular Global Longitudinal Strain in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy2022
Author(s)
Usuku H, Takashio S, Yamamoto E, Yamada T, Egashira K, Morioka M, Nishi M, Komorita T, Oike F, Tabata N, Ishii M, Yamanaga K, Fujisue K, Sueta D, Arima Y, Araki S, Oda S, Misumi Y, Kawano H, Matsushita K, Ueda M, Matsui H, Tsujita K
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Journal Title
Journal of Cardiology
Volume: -
Issue: 1
Pages: 56-63
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Utility of left atrial and ventricular strain for diagnosis of transthyretin amyloid cardiomyopathy in aortic stenosis2022
Author(s)
Oike F, Usuku H, Yamamoto E, Marume K, Takashio S, Ishii M, Tabata N, Fujisue K, Yamanaga K, Sueta D, Hanatani S, Arima Y, Araki S, Oda S, Kawano H, Soejima H, Matsushita K, Ueda M, Fukui T, Tsujita K.
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Journal Title
ESC heart failure
Volume: -
Issue: 3
Pages: 1976-1986
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Guidelines and new directions in the therapy and monitoring of ATTRv amyloidosis2022
Author(s)
Ando Y, Adams D, Benson MD, Berk JL, Plant-Bordeneuve V, Coelho T, Conceicao I, Ericzon BG, Obici L, Rapezzi C, Sekijima Y, Ueda M, Palladini G, Merlini Gi
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Journal Title
Amyloid
Volume: 29
Issue: 3
Pages: 143-155
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Time-dependent change of relative apical longitudinal strain index in patients with wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy2022
Author(s)
Hiroki Usuku, Eiichiro Yamamoto, Daisuke Sueta, Momoko Noguchi, Tomohiro Fujisaki, Koichi Egashira, Mami Morioka, Takashi Komorita, Fumi Oike, Koichiro Fujisue, Shinsuke Hanatani, Yuichiro Arima, Seiji Takashio, Seitaro Oda, Hiroaki Kawano, Kenichi Matsushita, Mitsuharu Ueda, Hirotaka Matsui, Kenichi Tsujita
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Journal Title
Int J Cardiol Heart Vasc
Volume: 43
Pages: 101146-101146
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Carpal tunnel syndrome as an early red-flag sign of ATTRwt amyloidosis2021
Author(s)
Maeda-Ogata S, Tahara N, Bekki M, Tahara A, Sugiyama Y, Honda A, Igata S, Abe T, Ueda M, Ando Y, Hirooka Y, Fukumoto Y.
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Journal Title
J Nucl Cardiol
Volume: ー
Issue: 6
Pages: 3562-3563
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Addendum to ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: part 1 of 2-evidence base and standardized methods of imaging2021
Author(s)
Dorbala S, Ando Y, Bokhari S, Dispenzieri A, Falk RH, Ferrari VA, Fontana M, Gheysens O, Gillmore JD, Glaudemans AWJM, Hanna MA, Hazenberg BPC, Kristen AV, Kwong RY, Maurer MS, Merlini G, Miller EJ, Moon JC, Murthy VL, Quarta CC, Rapezzi C, Ruberg FL, Shah SJ, Slart RHJA, Verberne HJ, Bourque JM.
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Journal Title
J Card Fail
Volume: ー
Issue: 7
Pages: e1-e4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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