Regulation of glucose metabolism by SIRT7
Project/Area Number |
22H03129
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津山 友徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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Keywords | サーチュイン / SIRT7 / 糖尿病 / 褐色脂肪細胞 / IMP2 / 寿命 / FGF21 |
Outline of Research at the Start |
サーチュイン(哺乳類ではSIRT1-SIRT7)はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝・ストレス応答・炎症・老化など様々な生命現象の制御に関与している。申請者はSIRT7の代謝作用に着目して研究を推進しており、本研究ではSIRT7が糖新生、エネルギー代謝、インスリン分泌を制御する分子機構の解明を行う。またSIRT7の活性測定系を構築し、低分子化合物ライブラリーをスクリーニングすることでSIRT7活性を制御する方法の開発を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
サーチュイン(哺乳類ではSIRT1-SIRT7)はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝(Cell Metabolism 2014)や骨代謝(Nat. Commun 2018)に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。 脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト(KO)マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織(BAT)におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった(Nat. Commun 2022)。 SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された(Cells 2022)。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画通りにBATにおけるSIRT7の働きについて明らかにすることができた。その成果をNature Communications誌に発表することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
現在、肝細胞特異的SIRT7 KOマウスの表現型解析を行っており、SIRT7が糖新生の制御に関与していると思われる結果が得られており。肝臓におけるSIRT7の働きについて検討を進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-immunity.2022
Author(s)
Guo X, Tan S, Wang T, Sun R, Li S, Tian P, Li M, Wang Y, Zhang Y, Yan Y, Dong Z, Yan L, Yue X, Wu Z, Li C, Yamagata K, Gao L, Ma C, Li T, Liang X
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Journal Title
Hepatology
Volume: -
Issue: 2
Pages: 1-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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